目的：肿瘤细胞代谢通路异常是新近备受关注的的肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一。靶向肿瘤代谢，特别是在肿瘤细胞中存在突变的代谢酶基因，成为目前新兴的抗肿瘤策略。异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）是参与催化细胞三羧酸循环的关键限速酶，被发现在多种肿瘤组织中发生异常突变，是迄今发现的在肿瘤中基因突变最为频繁的代谢酶，特别是其亚型IDH1的R132位突变更为常见，在多种实体瘤中广泛发生。最新研究表明，突变的IDH1获得新的功能，可利用代谢中间产物α-酮戊二酸(α-KG)作为底物催化生成 D-2-羟基戊二酸（2-HG），继而通过影响组蛋白甲基转移酶活性，引发组蛋白甲基化水平改变，从而改变转录调控而促进肿瘤发生发展。当前，针对IDH1 R132H突变的分子靶向抗肿瘤药物研发已经成为肿瘤代谢领域最具潜质的研究方向，但现有抑制剂的研究尚处于研发早期，且敏感群体不明，具有极大的研究空间。本论文旨在特异针对IDH1 R132H，建立系统的抑制剂发现研究体系，并在此基础上，发现活性化合物。进一步，发现敏感群体，扩大抑制剂适应症范围，探索更加有效的抗肿瘤策略。　　方法：本论文旨在建立集分子、细胞、动物于一体，兼顾靶向性、选择性、综合代谢产物变化和抗肿瘤活性的IDH突变抑制剂系统筛选平台；在此基础上，结合化合物库筛选及基于现有活性化合物的定向设计，发现能有效抑制 IDH1 R132H突变活性的先导化合物，并对获得化合物进行初步的抗肿瘤活性和成药性评价。分子水平筛选体系旨在建立基于重组蛋白的酶促反应；细胞水平将外源表达IDH1 R132H的U87MG脑胶质瘤突变细胞株模型构建及内源性含IDH1 R132C突变的HT1080纤维肉瘤细胞验证相结合，运用超高效液相色谱法检测细胞内2-HG生成量变化来评价细胞代谢特性的改变，使用克隆形成、软琼脂集落形成实验及磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B, SRB)等方法评价对肿瘤细胞增殖能力的影响；动物水平旨在建立基于依赖细胞株的SCID鼠皮下移植瘤模型，并在该模型上通过关注给药后瘤体积及瘤内2-HG含量测定等评价化合物的体内抗肿瘤活性。　　结果：本论文成功构建了IDH1抑制剂的发现平台，构建了基于酶活反应的分子水平筛选体系；构建了脑胶质瘤细胞U87MG外源表达突变质粒构建的IDH1R132H突变细胞株，验证了内源含有R132C的HT1080细胞模型；建立了HT1080皮下移植瘤模型。通过筛选186个定向设计的化合物，已经发现了分子和细胞水平均优于现有化合物的新IDH1抑制剂，并对化合物的成药性取得了初步的认识，得到了活性和成药性均具有一定优势的先导化合物1289。　　结论：综上所述，本研究建立了较为完善的IDH1抑制剂筛选平台，并已筛选得到具有研究价值的先导化合物1289，对其进行了初步评价，为 IDH1抑制剂的研发提供了先导化合物。