肿瘤化学治疗的药物大多存在着严重的副作用，并且，由于缺乏对肿瘤的选择性以及肿瘤的多药耐药性，也会导致治疗效果的下降。聚合物药物运载系统（Polymeric Drug Delivery Systems，PDDS）有望解决这些问题。将抗肿瘤药物或修饰后的抗肿瘤药物，通过化学键接合到聚合物主链上，或进一步采用包封的方式转运，可有效改善药物的水溶性，延长药物在体内的半衰期，得到理想的抗肿瘤效果。其中，聚合物-药物轭合物（polymer-drug conjugate）是被广泛研究的一种PDDS。10-羟基喜树碱（10-hydrocamptothtecin，HCPT）可选择性地抑制拓扑异构酶Ⅰ（topoisomerase Ⅰ，Topo Ⅰ），通过阻断酶与DNA的反应而导致DNA断裂和细胞死亡。HCPT抗瘤谱广，且不会与其他常用抗肿瘤药物产生交叉耐药性。对消化道肿瘤（如胃癌、结肠直肠癌等）、卵巢癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、胰腺癌等都具有显著的抗肿瘤活性。临床抗肿瘤的一线用药。但是，羟基喜树碱极难溶于水，这也限制了其作为抗肿瘤药物的应用。聚苹果酸（Poly malic acid，PMLA）是以苹果酸为唯一单体相互通过酯键连接而成的一种脂肪族聚酯。PMLA具有良好的水溶性和生物相容性并且没有免疫原性，其在生理条件下可以自发降解为对人体无害的苹果酸，这些性质使其成为一种潜在的新型药物载体材料。β-聚苹果酸结构规整，具有多个活性中心（悬挂羧基），可共价连接多个具有生物学功能的基团，形成纳米共聚物。本研究采用β-聚苹果酸为聚合物主链，通过酰胺键接合修饰后的羟基喜树碱，得到聚苹果酸-羟基喜树碱轭合物，该轭合物能够改善羟基喜树碱的溶解性能。肿瘤组织的pH值低于正常组织0.5~0.7。本研究中采用的酰胺键能够感应肿瘤组织的酸性环境，在聚苹果酸-羟基喜树碱到达肿瘤组织的时候，酰胺键断裂，释放出羟基喜树碱，达到药物转运的作用。1.聚苹果酸的化学全合成参考文献方法，以L-天冬氨酸（L-aspartic acid）为原料，对天冬氨酸上的氨基用溴取代之后脱水环合成酸酐，进而得到四元环内酯。通过内酯开环法制备β-聚苹果酸，该方法得到的聚合物分子量约3kDa。对得到的聚苹果酸用红外光谱和核磁共振氢谱进行表征。2.羟基喜树碱的修饰为使羟基喜树碱与聚苹果酸主链通过酰胺键接合，必须对羟基喜树碱进行修饰，在羟基喜树碱上引入氨基。用N-叔丁氧羰基甘氨酸（Boc-glycine）和羟基喜树碱10位的酚羟基进行反应，然后脱去起保护作用的boc基团，在羟基喜树碱上引入氨基。用红外光谱和核磁氢谱对所得产物进行表征。3．聚苹果酸-羟基喜树碱轭合物的制备和表征按照一定比例称取聚苹果酸和修饰后的羟基喜树碱，以DMF为溶剂，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐（EDC·HCl）为脱水剂，反应结束后，透析除去未反应的小分子，冷冻干燥，得到聚苹果酸-羟基喜树碱（PMLA-CPT）轭合物。用红外光谱和核磁共振氢谱对所得轭合物进行表征，用紫外分光光度法测定产品的载药率。4.聚苹果酸-羟基喜树碱轭合物的体外模拟释药研究采用动态透析法模拟聚苹果酸-羟基喜树碱轭合物的体外释药，高效液相色谱（High Performance Liquid Chromatography，HPLC）法研究该体系在不同pH缓冲液中的释药性质。结果表明，在pH5.6、pH6.8及pH7.4的PBS中，羟基喜树碱16h累积释放率分别为76.8%，47.2%和18.1%，证实PMLA-HCPT中羟基喜树碱的释放具有pH依赖性。5.聚苹果酸-羟基喜树碱轭合物的生物学性质研究以人结肠癌细胞（SW480细胞系）为受试细胞，使用MTT法测定PMLA-HCPT轭合物的细胞毒性。结果表明，在不同pH条件下，PMLA均没有明显细胞毒性。细胞毒性实验表明，PMLA-HCPT轭合物在正常pH下细胞毒性降低，在肿瘤组织酸性环境下细胞毒性增加，有望成为一种HCPT控释和靶向性载体药物。