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阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种常见的神经系统退行性疾病。随着世界及我国人口日趋老龄化，AD困扰着我国数百万家庭，因此针对AD的基础与应用研究具有重要的意义。近年来，随着高通量基因芯片及基因组测序技术的发展，对AD遗传影响因素的研究日益深入，然而72%的AD遗传因素仍然未知，目前尚无有效的药物治疗AD，因此，深入探寻疾病相关的遗传因素和可控环境因素，可为AD风险评估和早期诊断提供理论依据。本文基于生物信息学方法，分析了基因组、转录组、影像学、病理学、社会环境、生理环境等多组学数据。在遗传因素研究方面，深入研究了AD相关的遗传变异显著富集的生物学通路、不同人群间的遗传异质性、调控的靶基因及其对病理特征的影响。在环境因素研究方面，深入研究了AD相关的社会和生理环境因素。
针对72%的AD遗传因素未知这一研究现状，本文提出样本量增大有助于发现AD潜在遗传因素的观点。为验证这一观点，本文基于大样本量的GWAS数据和599个非独立的AD遗传变异(P＜5.00E-08)为研究对象，识别了AD相关的生物学通路，进一步发现了免疫、脂类代谢生物学通路与AD的相关性、5个细菌及病毒感染相关的生物学通路与AD的相关性，其中包含Herpessimplexinfection(单纯疱疹病毒，hsa05168)、Tuberculosis(肺结核，hsa05152)、Epstein-Barrvirusinfection(Epstein-Barr病毒，hsa05169)、Staphylococcusaureusinfection(金黄色葡萄球菌，hsa05150)、InfluenzaA(A型流感病毒，hsa05164)。以上研究发现为深入理解AD发病机制提供了新的思路。
针对全基因组关联分析识别的AD遗传变异全部位于基因组的非编码区且其功能未知现状，本文提出一种假设，即位于基因组非编码区的AD遗传变异通过调控靶基因的表达来行使其生物功能、影响AD病理特征。为验证这一假设，本文从599个非独立的AD遗传变异中选取22个独立的AD遗传变异，首先对22个AD遗传变异进行表观遗传学功能预测分析，发现AD遗传变异在外周血中激活。在此基础上，基于全基因组关联分析的22个AD遗传变异中，11个AD遗传变异(rs35349669、rs6733839、rs10948363、rs11771145、rs2718058、rs28834970、rs2373115、rs983392、rs10498633、rs6656401、rs190982)在外周血中显著调控靶基因表达、5个遗传变异(rs6656401、rs1476679、rs9331896、rs10838725、rs7274581)在认知正常个体脑组织中显著调控靶基因表达、2个遗传变异(rs6656401和rs2373115)在认知障碍个体脑组织中显著调控靶基因表达。基于病理学数据研究，发现仅rs190982变异对认知功能有显著影响。以上结果表明，AD遗传变异倾向于在外周血中调控靶基因表达，为深入理解疾病的致病机制提供了新线索。
针对AD相关遗传变异在中国人群和欧美人群中存在不一致性的问题，本文从22个独立的AD遗传变异中选取rs3851179、rs3865444、rs2373115、rs11767557变异，通过大量的文献检索和大样本数据分析，评估上述AD相关遗传变异在中国人群中的AD易感性，同时比较其在中国人群和欧美人群中的遗传差异，发现rs3851179变异在中国人群中和AD显著相关、在中国人群和欧美人群中不存在群体遗传差异，而rs3865444、rs2373115、rs11767557变异在中国人群中与AD无显著关联、且在中国人群和欧美人群中存在群体遗传差异。基于以上发现，可以得出群体遗传异质性是引起中国AD候选基因研究结果不一致的主要原因，为深入研究我国AD特异遗传变异提供了理论基础。
针对AD是遗传因素和环境因素共同作用所引起这一假说，本文在以上遗传研究的基础上，进一步识别了影响AD的社会和生理环境因素。基于大样本全基因组关联研究数据和孟德尔随机化方法，评估了社会和生理环境因素(个体教育程度、血液中钙水平和维生素E水平)对AD的影响。研究发现，在一般人群中，个体受教育年限每增加4.2年、个体患AD风险减少大约35%；血钙水平每增加0.5-mg/dL、个体患AD风险减少大约44%；个体维生素E水平的高低与AD风险无显著因果关联。以上发现为AD可控风险因素的识别提供了新线索和新思路。
综上，本文基于生物信息学方法，深入研究了AD相关的遗传因素和环境因素。在遗传因素方面，研究发现：AD遗传变异显著富集在免疫、脂类代谢、细菌及病毒感染通路中；AD遗传变异倾向于在外周血中调控靶基因表达；AD相关的遗传变异在中国和欧美人群中具有群体遗传差异性；在环境因素方面，研究发现较长的受教育年限和较高的血钙水平有助于减少个体罹患AD的风险。以上研究结果将为深入研究AD发病机制和早期预防提供坚实的理论基础。
针对72%的AD遗传因素未知这一研究现状，本文提出样本量增大有助于发现AD潜在遗传因素的观点。为验证这一观点，本文基于大样本量的GWAS数据和599个非独立的AD遗传变异(P＜5.00E-08)为研究对象，识别了AD相关的生物学通路，进一步发现了免疫、脂类代谢生物学通路与AD的相关性、5个细菌及病毒感染相关的生物学通路与AD的相关性，其中包含Herpessimplexinfection(单纯疱疹病毒，hsa05168)、Tuberculosis(肺结核，hsa05152)、Epstein-Barrvirusinfection(Epstein-Barr病毒，hsa05169)、Staphylococcusaureusinfection(金黄色葡萄球菌，hsa05150)、InfluenzaA(A型流感病毒，hsa05164)。以上研究发现为深入理解AD发病机制提供了新的思路。
针对全基因组关联分析识别的AD遗传变异全部位于基因组的非编码区且其功能未知现状，本文提出一种假设，即位于基因组非编码区的AD遗传变异通过调控靶基因的表达来行使其生物功能、影响AD病理特征。为验证这一假设，本文从599个非独立的AD遗传变异中选取22个独立的AD遗传变异，首先对22个AD遗传变异进行表观遗传学功能预测分析，发现AD遗传变异在外周血中激活。在此基础上，基于全基因组关联分析的22个AD遗传变异中，11个AD遗传变异(rs35349669、rs6733839、rs10948363、rs11771145、rs2718058、rs28834970、rs2373115、rs983392、rs10498633、rs6656401、rs190982)在外周血中显著调控靶基因表达、5个遗传变异(rs6656401、rs1476679、rs9331896、rs10838725、rs7274581)在认知正常个体脑组织中显著调控靶基因表达、2个遗传变异(rs6656401和rs2373115)在认知障碍个体脑组织中显著调控靶基因表达。基于病理学数据研究，发现仅rs190982变异对认知功能有显著影响。以上结果表明，AD遗传变异倾向于在外周血中调控靶基因表达，为深入理解疾病的致病机制提供了新线索。
针对AD相关遗传变异在中国人群和欧美人群中存在不一致性的问题，本文从22个独立的AD遗传变异中选取rs3851179、rs3865444、rs2373115、rs11767557变异，通过大量的文献检索和大样本数据分析，评估上述AD相关遗传变异在中国人群中的AD易感性，同时比较其在中国人群和欧美人群中的遗传差异，发现rs3851179变异在中国人群中和AD显著相关、在中国人群和欧美人群中不存在群体遗传差异，而rs3865444、rs2373115、rs11767557变异在中国人群中与AD无显著关联、且在中国人群和欧美人群中存在群体遗传差异。基于以上发现，可以得出群体遗传异质性是引起中国AD候选基因研究结果不一致的主要原因，为深入研究我国AD特异遗传变异提供了理论基础。
针对AD是遗传因素和环境因素共同作用所引起这一假说，本文在以上遗传研究的基础上，进一步识别了影响AD的社会和生理环境因素。基于大样本全基因组关联研究数据和孟德尔随机化方法，评估了社会和生理环境因素(个体教育程度、血液中钙水平和维生素E水平)对AD的影响。研究发现，在一般人群中，个体受教育年限每增加4.2年、个体患AD风险减少大约35%；血钙水平每增加0.5-mg/dL、个体患AD风险减少大约44%；个体维生素E水平的高低与AD风险无显著因果关联。以上发现为AD可控风险因素的识别提供了新线索和新思路。
综上，本文基于生物信息学方法，深入研究了AD相关的遗传因素和环境因素。在遗传因素方面，研究发现：AD遗传变异显著富集在免疫、脂类代谢、细菌及病毒感染通路中；AD遗传变异倾向于在外周血中调控靶基因表达；AD相关的遗传变异在中国和欧美人群中具有群体遗传差异性；在环境因素方面，研究发现较长的受教育年限和较高的血钙水平有助于减少个体罹患AD的风险。以上研究结果将为深入研究AD发病机制和早期预防提供坚实的理论基础。