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目的:本研究比较500mg氟维司群及25mg依西美坦对经辅助NSAIs治疗的绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效及安全性,探索ESR1基因突变与AI治疗获得性耐药的关系。方法:本研究依托于中国医学科学院肿瘤医院发起的“氟维司群(500mg)对比依西美坦一线治疗经辅助NSAIs治疗的绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的随机、开放、多中心临床研究”,评价氟维司群及依西美坦的疗效及安全性。采集患者基线及治疗过程中的血浆样本,利用illumina高通量测序技术检测cfDNA中ESR1突变情况。利用生存分析方法比较两组患者PFS,通过曼—惠特尼U检验分析其他疗效指标,并利用t检验评估ESR1突变、基因突变丰度变化及转移灶与疗效的关系。结果:(1)基线信息:自2016年1月1日起,截至2019年3月4日,共入组55例患者,随机后依西美坦组26例,氟维司群组29例。(2)疗效评价:可用于疗效评价的患者有41例,氟维司群组23例,其中PR患者7例,SD患者12例,PD患者4例;依西美坦组18例,包括PR患者2例,SD患者8例,PD患者8例。氟维司群组患者mPFS(8.4月)显著优于依西美坦组(5.6月(Log-rank检验P=0.006;HR=2.81,95%置信区间(1.19,6.64))。氟维司群组 DCR(82.6%)、ORR(21.9%)、mTTF(5.6月)及DoR(16.8月)也优于依西美坦组(55.6%,11.1%,2.8月及5.6月),差别不显著。(3)安全性评价:氟维司群组最严重不良反应为Ⅲ级碱性磷酸酶升高(3.4%),依西美坦组为Ⅲ级血胆红素升高(3.8%)及Ⅲ级谷氨酰基转移酶升高(3.8%),其他不良反应包括头晕、恶心等,均较轻微。(4)ESR1突变检测与疗效:本研究检出5例ESR1突变患者,包括2例D538G(氟维司群组,疗效SD,PFS为2.8月;依西美坦组,SD,5.6月),1例L536P(氟维司群组,PR,14月),1例E380Q(依西美坦组,PD,2.8月),1例D540G(氟维司群组,PD,2.8月)。氟维司群组ESR1突变患者PFS(6.5月)略优于依西美坦组(4.2月)。(5)基因突变丰度变化与疗效:治疗后基因突变丰度上升的患者有10例,5例疗效为PD,5例SD;丰度下降的患者有4例,其中3例疗效SD,1例PD;突变丰度无明显变化者12例,疗效为4例PR,6例SD及2例PD。丰度上升患者平均PFS显著短于丰度无变化者(4.3月对比13.8月,P=0.004),也短于丰度下降者(11.2月),但差别不显著(P=0.259)。结论:(1)氟维司群(500mg)对经辅助NSAIs治疗绝经后ER阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者的疗效显著优于依西美坦,两药安全性相似且良好。(2)ESR1突变患者对依西美坦反应不佳,氟维司群的疗效更好。(3)基因突变丰度或与疗效相关,丰度升高的患者疗效较差。