【摘 要】
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目的:聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体（pegylated liposomal doxorubicin,PLD）是外层为聚乙二醇化修饰的双脂质层,中心为多柔比星（Doxorubicin,DOX）分子水性核心的化疗药物。相较于传统蒽环类药物DOX,PLD可显著降低心脏毒性、脱发、骨髓抑制等不良反应,可提高患者依从性。但其引起的手足综合征（Hand-Foot syndrome,HFS）发生率随着剂量的增加
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目的:聚乙二醇化盐酸多柔比星脂质体（pegylated liposomal doxorubicin,PLD）是外层为聚乙二醇化修饰的双脂质层,中心为多柔比星（Doxorubicin,DOX）分子水性核心的化疗药物。相较于传统蒽环类药物DOX,PLD可显著降低心脏毒性、脱发、骨髓抑制等不良反应,可提高患者依从性。但其引起的手足综合征（Hand-Foot syndrome,HFS）发生率随着剂量的增加明显增加,目前的论点主要为局部药物积累、皮肤炎性反应等几个方面,尚无相关的系统性实验支持。为此我们通过HFS大鼠模型,探讨PLD引起HFS的机制,为临床上预防及治疗HFS奠定基础。方法:实验动物为健康雌性SD（Sprague Dawley,SD）大鼠,由河北医科大学动物实验中心提供。20只大鼠随机分为两组:实验组（PLD）、对照组（5%葡萄糖注射液）。所有大鼠均采集静脉血并采集后爪掌部照片,建立HFS模型（PLD或5%葡萄糖注射液经尾静脉注射,7mg/kg,每3天给予1次,共10天,每只大鼠累计给药量28mg/kg）;10天后再次采血、采集照片并评判HFS分度,对样本血行4-羟基-苯磺酸定量检测;采用光镜及免疫组化（CD31、CD34、F8）染色观察大鼠后爪皮肤变化;采用扫描电镜观察大鼠后爪内皮细胞毛细血管、内皮细胞孔径改变、透射电镜观察内皮细胞器结构改变;采用Evans Blue法定量测定大鼠后爪微血管通透性改变;定量检测皮肤局部药物。结果:1.PLD组SD大鼠3度/非3度HFS的发生率各为50%,对照组无HFS发生。2.靶向代谢组学检测:静脉给予PLD后,发生3度/非3度HFS的两组大鼠给药前外周循环4-羟基-苯磺酸含量对比P=0.907>0.1,无统计学差异;给药后两组间对比P=0.008<0.01,具有显著意义;同组大鼠用药前后4-羟基-苯磺酸含量均无统计学差异。3.实验组大鼠相较于对照组大鼠,后爪皮肤出现角质层分离、表皮层变薄、基底层细胞肿胀;真皮层疏松水肿、真皮内血管扩张,周围炎性细胞浸润;毛细血管壁变薄,内皮细胞数量减少;CD31、CD34及F8分布更少。4.扫描电子显微镜示:实验组大鼠相较于对照组大鼠,后爪皮肤出现毛细血管内皮紧密连接打开、基底膜微孔开放、基膜分离、周围水肿等现象;内皮细胞轻度核固缩;透射电子显微镜示:实验组大鼠相较于对照组大鼠,后爪皮肤出现毛细血管基底膜微孔开放。5.EVB检测:实验组大鼠相较于对照组大鼠,后爪皮肤微血管渗漏更严重,两组大鼠后爪药物渗漏差别具有显著统计学意义（P<0.01）。6.局部药物检测:实验组大鼠后爪皮肤多柔比星蓄积,对照组未检测到任何药物。结论:1.我们能够成功建立PLD诱导HFS的SD大鼠模型。2.PLD诱导HFS发生的可能机制为:PLD能够造成SD大鼠后爪掌侧皮肤组织毛细血管壁的损伤,渗透性增加,PLD渗出增加,多柔比星在皮肤组织蓄积,损伤表皮,从而造成HFS的发生。3.从代谢组学观察,HFS的发生可能与4-羟基-苯磺酸的缺乏有关。
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