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目的冠心病合并抑郁的发生涉及复杂生物学途径,其具体的病理生理学机制尚不明确。本研究通过检测冠心病抑郁患者血浆缺氧诱导因子1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子α(Tumor Necrosis Factor-α,TNF-α)、空腹胰岛素(Insulin,INS)水平以及HIF-1α基因启动子各Cp G位点的甲基化程度,探讨冠心病与抑郁情绪发生之间的关系,并推测相关病理生理学机制,为冠心病合并抑郁的预防、诊断以及临床治疗提供思路和理论指导。方法选择2019年05月到2020年01月中山大学附属第五医院心血管介入科确诊冠心病的住院患者(冠脉造影示单支或多支血管狭窄程度超过50%),患者在确诊冠心病前情绪稳定,无抑郁相关症状或进行抗抑郁治疗,将所有满足入排标准的患者纳入被试,共计62例。收集被试一般人口学资料,对其进行汉密尔顿抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)、汉密尔顿焦虑量表(Hamilton Anxiety Scale,HAMA)和匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittburgh Sleep Quality Index,PSQI)评估,并采集静脉血液5m L。以HAMD-C1、HAMD-C2、HAMD-C3、HAMD-C4、HAMD-C5分别代表HAMD量表精神/躯体化、体重、认知障碍、阻滞、睡眠障碍5个因子,5个因子分值之和为HAMD总分,根据HAMD总分将被试分为冠心病合并抑郁(Combined Depression,CD)组和冠心病未合并抑郁(non-Combined Depression,NCD)组,其中CD组患者32例,NCD组患者30例;CD组患者均未使用药物干预其抑郁症状,入组时量表和血样数据为基线,6周后对CD组患者进行随访,再次评估HAMD、HAMA和PSQI量表并收集血液样本,由于特殊时期突发事件影响,仅随访收齐6周末数据的CD组患者11例;NCD组患者未进行随访。采用酶联免疫吸附试验法测定NCD组、CD组基线和6周末患者血浆HIF-1α、IL-6、TNF-α、INS浓度,利用稳态模型胰岛素抵抗指数(Homeostasis Model Assessment,HOMA-IR)评估IR程度,采用Massarray质谱法DNA甲基化检测技术检测CD组基线、6周末患者HIF-1α基因启动子各Cp G位点甲基化程度。结果1.NCD组患者与基线CD组患者的统计分析,(1)两组间一般资料进行比较,结果显示:基线CD组患者相较于NCD组,CD组患者年龄高、病程长、身体质量指数(Body Mass Index,BMI)低,差异均具有统计学意义(P<0.05)。(2)两组间量表进行比较,结果显示:基线CD组HAMA总分、PSQI总分均明显高于NCD组,且差异均具有统计学意义(P<0.05)。(3)两组间血浆各物质浓度进行比较,结果显示:基线CD组患者IL-6、INS血浆水平和HOMA-IR高于NCD组,差异均具有统计学意义(P<0.05)。(4)NCD组组内相关性分析,结果显示:(1)HAMA总分与HAMD-C1分值呈正相关(P<0.05);(2)HAMA总分、PSQI总分与HAMD-C5分值和HAMD总分均呈正相关(P<0.05)。(5)基线CD组组内相关性分析,结果显示:(1)血浆IL-6浓度与HAMD-C1分值呈正相关(P<0.05);(2)HAMA总分与HAMD-C4分值、HAMD-C5分值、HAMD总分均呈正相关(P<0.05)。(6)多因素分析采用二元logistic回归分析,以是否合并抑郁为因变量,结果显示高IL-6血浆水平、低BMI为冠心病患者抑郁发生的危险因素;进一步对两者绘制ROC图后结果显示,血浆IL-6浓度、BMI诊断冠心病患者抑郁的曲线下面积(Area under curve,AUC)和95%置信区间(confidence interval,CI)分别为0.796、0.684～0.908(P<0.01),0.663、0.526～0.799(P<0.01),IL-6、BMI最大正确指数和最佳阈值分别为0.483、23.79pg/m L,0.325、24kg/m~2;在最佳阈值下,血浆IL-6水平对应的灵敏度、特异度分别为75%、73.3%,BMI对应的灵敏度、特异度分别为62.5%、70%。2.CD组基线与6周末量表、血浆各物质浓度、以及HIF-1α基因启动子甲基化程度的统计分析,(1)基线与6周末量表、血浆各物质浓度以及HIF-1α基因启动子甲基化程度的前后比较,结果显示:基线HAMD-C1分值、HAMD-C2分值、HAMD-C3分值、HAMD-C4分值、HAMD总分、HAMA总分、PSQI总分、HIF-1α基因启动子区Cp G49位点甲基化程度高于6周末,前后差异均具有统计学意义(P<0.05)。(2)基线HAMD与基线血浆各物质浓度、HIF-1α基因启动子甲基化程度、HAMA总分、PSQI总分的相关性分析,结果显示:(1)基线血浆IL-6浓度与HAMD-C1分值呈正相关(P<0.05);(2)基线血浆HIF-1α浓度与HAMD-C2分值、HAMD-C5分值呈负相关(P<0.05);(3)基线HIF-1α基因启动子区Cp G3、Cp G30、Cp G48位点的甲基化程度与HAMD-C3分值均呈正相关(P<0.05),多元线性回归分析显示基线HIF-1α基因启动子区Cp G48位点甲基化程度与HAMD-C3分值存在明显相关(β=0.786,P<0.05);(4)基线HAMA总分与HAMD-C4分值、HAMD-C5分值、HAMD总分呈正相关(P<0.05)。(3)6周末HAMD与6周末血浆各物质浓度、HIF-1α基因启动子甲基化程度、HAMA总分、PSQI总分的相关性分析,结果显示:(1)6周末血浆IL-6浓度与HAMD-C1分值呈正相关(P<0.05);(2)6周末HIF-1α基因启动子Cp G41、42、43平均甲基化程度与HAMD-C1分值呈负相关(P<0.05);(3)6周末HIF-1α基因启动子区Cp G4、5平均甲基化程度和HIF-1α基因启动子区Cp G41、42、43平均甲基化程度与HAMD总分均呈负相关(P<0.05),多元线性回归分析显示6周末HIF-1α启动子区Cp G4、5平均甲基化程度与HAMD总分存在明显相关(β=-0.708,P<0.05);(4)6周末HAMA总分与HAMD-C3分值、HAMD总分呈正相关(P<0.05)。(4)基线血浆各物质浓度、HIF-1α基因启动子甲基化程度、HAMA总分、PSQI总分与6周末HAMD分值的相关性分析,结果显示:(1)基线HIF-1α基因启动子区Cp G18、19、20平均甲基化程度与6周末HAMD-C1分值呈负相关(P<0.05);(2)基线HIF-1α基因启动子区Cp G3、Cp G48位点的甲基化程度与6周末HAMD-C3分值均呈正相关(P<0.05),多元线性回归分析显示基线HIF-1α基因启动子区Cp G3位点甲基化程度与6周末HAMD-C3分值存在明显相关(β=0.675,P<0.05);(3)基线HAMA总分与6周末HAMD-C3分值呈正相关(P<0.05)。结论1.冠心病患者血浆高水平IL-6和低BMI可能是引发抑郁的原因,血浆IL-6浓度超过23.79pg/m L、BMI低于24kg/m~2时,可在早期一定程度上预测冠心病抑郁的发生。2.冠心病合并抑郁患者抑郁程度可随冠心病的好转而改善,但在6周末改善并不明显,建议在治疗冠心病同时进行抗抑郁治疗。3.HIF-1α基因启动子区一些位点的甲基化程度增加可能会导致冠心病合并抑郁患者抑郁情绪的变化,但需要更大样本量加以验证。