目的:在肺癌分子靶向治疗中,通过抑制癌基因诱导肺癌细胞死亡信号通路的激活是影响治疗效果的关键因素,在以往的研究中细胞凋亡被认为是最主要的程序性细胞死亡方式。但是,对于那些细胞凋亡的诱导或执行存在缺陷的肿瘤细胞,靶向治疗就会失效,然而其它由靶向药物诱导的程序性死亡方式还没有被系统地研究。本项目聚焦靶向药物诱导肺癌细胞焦亡,研究其作用机制,探索细胞焦亡和细胞凋亡之间的相互作用以及二者的共存性,揭示细胞焦亡对肺癌靶向治疗的科学意义和临床价值。方法:通过免疫印迹、显微镜成像、扫描电子显微镜和流式细胞术等检测靶向药物诱导肺癌细胞焦亡的发生。我们首先采用免疫组织化学方法分析肺癌患者的肿瘤组织内GSDME蛋白的表达情况,并检测临床肺癌病人靶向治疗前后的血清中LDH的分泌情况。其次,我们在细胞系和异种移植模型中,系统地研究了细胞焦亡在肺癌靶向治疗中的生物学功能和重要意义。结果:我们检测到肺癌细胞系和临床肺癌组织中GSDME蛋白普遍高表达,用靶向药物处理携带有不同驱动突变的肺癌细胞（KRAS突变、EGFR突变和ALK基因融合的肺腺癌细胞系）,发现线粒体所介导的凋亡途径被激活,Caspase-3蛋白酶被切割活化并且切割GSDME蛋白（GSDME,由DFNA5编码）,然后介导细胞焦亡,发生焦亡的细胞形态呈现泡状,而且伴随乳酸脱氢酶（LDH）的释放。我们发现BIMBAX-cytochrome c-APAF1-Smac-caspase-9-caspase-3-GSDME通路主要调控细胞焦亡。在肺癌细胞中敲除DFNA5基因之后,cleaved PARP和cleaved Caspase3表达增加,细胞凋亡增加,而在肺癌细胞中过表达GSDME之后,细胞焦亡增强,并且细胞凋亡减少。此外,在多种经靶向药物处理的细胞系中发现,上清液中悬浮细胞的GSDME切割、cleaved PARP和cleaved Caspase3表达均显著高于贴壁细胞,并且悬浮细胞呈现完全的气球泡状形态。表明贴壁细胞执行早期凋亡过程,悬浮细胞则处于完全的凋亡或焦亡状态。因此,肺癌靶向治疗中细胞凋亡和焦亡共同发生且相互作用。我们进一步在体内体外模型中证明,GSDME介导的细胞焦亡促进了肺癌细胞对药物的反应。结论:肺癌靶向药物通过活化GSDME诱导细胞焦亡的发生,揭示了一种靶向药物诱导细胞死亡的全新方式,并探讨了细胞焦亡对靶向治疗的生物学意义以及临床价值,本研究有助于我们对临床肺癌靶向治疗的认识和理解,为临床肺癌治疗方案的发展提供理论指导,促进肺癌精准治疗的发展,具有重要的科学意义和临床价值。