研究背景与目的：　　肺鳞癌是非小细胞肺癌的一个主要亚型，其在肺癌中的占比约为30%。但是与肺腺癌相比，肺鳞癌驱动基因及相应靶向治疗的研究仍然进展有限,其主要治疗手段仍然局限于传统的化疗、放疗和手术治疗。FGFR1扩增是肺鳞癌中的一个重要的基因改变。但是FGFR1在肺鳞癌发生发展中的生物学功能尚不完全清楚。本文将从FGFR1与肺鳞癌细胞干性表型的相关性入手，研究FGFR1调控肺鳞癌细胞干性表型的分子机制；并以此为基础，进一步探讨在以FGFR1抑制剂治疗肺鳞癌的过程中，发生原发性耐药的可能机制。　　研究方法及结果:　　第一部分我们首先通过无血清培养法，从FGFR1扩增的肺癌细胞株中分离得到了具有干细胞样表型的肿瘤球，并通过RT-PCR，流式细胞术，裸鼠皮下移植瘤等一系列实验，研究了肿瘤球与母代细胞之间在肿瘤细胞干性表型方面的差异，并证明肿瘤球相对于母代细胞有更强的干性表型；其次，我们重点研究了FGFR1在维持FGFR1扩增细胞的干性表型方面所起的作用。我们构建了干扰FGFR1的稳转细胞系，并结合使用FGFR1抑制剂和激活剂处理细胞，发现抑制FGFR1能削弱肿瘤球的自我更新与增殖能力，减少ALDH+细胞亚群的比例，降低干性分子标志的表达的相关性。最后，我们在体内试验中，发现 FGFR1抑制剂能抑制肿瘤球与母代H1581来源的移植瘤的增殖。　　第二部分我们进一步研究了GLI2在维持FGFR1扩增细胞干性表型方面所起的作用。我们构建了GLI2干扰的细胞系，发现干扰GLI2能抑制肿瘤球的自我更新与增殖，减少ALDH+细胞亚群的比例，降低干性分子标志的表达。进一步研究发现FGFR1可能通过ERK信号通路调控GLI2的分子机制。干扰FGFR1对肺鳞癌干细胞表型的抑制效应可被过表达GLI2所“拯救”。最后，通过对临床标本及相关数据库的研究，我们发现在肺鳞癌中FGFR1与GLI2在表达层面存在显著地正相关。并且FGFR1与GLI2的高表达与PFS呈负相关性。　　第三部分我们发现在肺鳞癌组织中，FGFR1、SOX2、GLI2三者在基因拷贝数层面与转录谱层面存在相关性。在H520细胞中研究了干扰FGFR1能抑制SOX2的表达，以及干扰 SOX2却能抑制 GLI2表达的影响。最后我们研究发现 SOX2高表达与FGFR1抑制剂耐药之间存可能存在相关性。　　研究结论：　　我们研究发现FGFR1能通过ERK信号通路调节GLI2的表达，进而调控FGFR1扩增细胞的干性表型及其自我更新的能力。在肺鳞癌组织中，FGFR1与GLI2的表达呈正相关，并且FGFR1与GLI2的高表达与PFS的长度负相关。另外在肺鳞癌中FGFR1与SOX2，SOX2与GLI2也存在共表达的关系，而肺鳞癌中SOX2基因的高扩增和高表达有可能是导致FGFR1抑制剂原发耐药的潜在机制之一。