新型免疫相关基因在胃癌患者生存及复发中的预测价值及风险模型建立

来源 :兰州大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:jacker0001
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背景:胃癌(Gastric cancer,GC)是一种侵袭性高的恶性肿瘤,在我国的发病率和死亡率均居前3,5年生存率低(35.9%),总体预后差。GC因其显著异质性被分为不同的亚型,各种亚型的治疗方式、效果及预后也有所不同。虽然一些临床特征的整合可以作为预测GC患者预后的指标,但GC个体变异和预后差异的机制尚不明确,预后有一定的局限性。基于对肿瘤基因组和免疫微环境认识以预测GC个体预后是一个新思路。目的:基于GEO数据库建立GC患者免疫相关基因预测模型以预测GC预后、复发及转移。方法:RNA测序数据来自GEO数据库,免疫相关基因来源于免疫数据库及分析门户网站(Imm Port)。采用单因素Cox-LASSO-多因素Cox回归来识别免疫相关的差异基因(Immune-related differential genes,IRGs)并建立风险评分模型。以队列中风险评分的中值为界,将患者分为高、低风险组,通过绘制Kaplan-Meier(K-M)生存曲线及受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,评估模型在预后方面的价值。构建预后诺模图,并用内部校准曲线及C-指数对其性能进行综合评估。采用同样方法,构建并评估复发风险评分模型和淋巴转移风险评分模型。每一次成功建模后均进行一次外部验证。然后,利用卡方检验分析风险评分模型与GC临床参数的相关性。最后依次验证IRGs与GC微环境中免疫细胞丰度之间的关系、遗传改变情况、表达情况以及每个基因的独立预后作用。结果:(1)基于GEO数据库得到157符合筛选标准(P<0.05且|log2FC|>1)的IRGs,76个基因表达上调,81个基因表达下调。(2)经过单因素Cox-LASSO-多因素Cox回归分析,得到3个预后相关IRGs(ESM1、GHR和CXCL11)。(3)构建并评估了GC预后模型,K-M曲线显示高风险组患者的生存率更低,预后更差(P<0.05),1年、3年、5年和10年的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.634、0.739、0.719和0.731;外部验证时K-M曲线(P<0.05)和AUC(1年、3年、5年和10年的AUC分别为0.606、0.678、0.646和0.593)反映的结果与训练集的结果相同。另外发现,神经侵犯(HR=0.558,P=0.014)、分期(HR=0.409,P=0.001)和风险评分(HR=0.292,P=0.008)是影响GC预后的独立风险因素,并以此构建了预后相关诺模图。(4)构建并评估了复发模型,训练集中AUC=0.732,外部验证集中AUC=0.632。同样发现了分期(OR=0.130,P=0.008)和风险评分(OR=0.457,P=0.041)是影响GC复发的独立风险因素,同样构建了复发相关诺模图。(5)构建淋巴转移风险评分模型,采用多因素Logistic回归分析,结果所有P值均>0.05,无统计学差异。(6)高、低风险组的患者在性别和EB病毒感染方面均无显著差异(均P>0.05)。但在年龄、MLH1突变、分子亚型、Lauren分型、神经侵犯、血管侵犯、淋巴结侵犯及肿瘤分期方面显著相关(所有P<0.05)。(7)EMS1、GHR和CXCL11的表达量与肿瘤微环境中的肿瘤纯度和6种浸润性免疫细胞具有相关性,3个IRGs在GC样本中有不同程度的遗传改变,另外,ESM1和CXCL11在GC组织中表达上调,而GHR在GC组织中表达下调,且3个基因的表达互相作用、互相关联;最后在分析每个基因对胃癌预后的独立作用时发现,只有GHR是胃癌预后相关的独立危险因素。结论:(1)基于GEO数据库,我们成功构建了基于ESM、GHR和CXCL11三种IRGs的GC预后相关预测模型,预测性能较好。(2)另外,基于ESM、GHR和CXCL11三种IRGs我们构建了GC复发相关预测模型,预测性能也较稳定。(3)本研究还确定了风险评分模型与胃癌的多种临床参数显著相关,ESM1、GHR和CXCL11基因与胃癌微环境中免疫细胞浸润程度相关,该3种基因在癌和癌旁组织中表达有差异,且3种基因的表达量互相影响,最终只有GHR对胃癌预后有独立影响作用。综上提示,ESM1、GHR和CXCL11可能成为GC免疫治疗的重要靶点,但GHR对胃癌的预后具有更有意义的价值。
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