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目的(1)采用尿蛋白,血清学及病理学指标来评价利拉鲁肽对肥胖模型小鼠足细胞的疗效;(2)探讨利拉鲁肽对肥胖模型小鼠的肾小球足细胞的保护作用机制。方法(1)选取清洁级雄性小鼠34只,适应性喂养10天后将所有小鼠随机分为高脂饮食喂养组22只,以高脂饲料喂养,正常对照组12只,以普通饲料喂养。12周后,在高脂饮食喂养组及正常对照组中随机各处死2只小鼠,对比肾脏病理提示高脂饮食喂养组造模成功。再将高脂饮食喂养组随机分为利拉鲁肽组(n=10)及高脂组(n=10),分别予以皮下注射利拉鲁肽及等量生理盐水进行干预,并以原饲料喂养,继续干预12周;(2)小鼠24小时尿液通过代谢笼采集,各组小鼠体重、右侧肾脏湿重通过电子天平称量,电镜下观察肾小球足细胞形态和结构;(3)小鼠24小时尿白蛋白和血清TNF-ɑ水平通过酶联免疫吸附测定法(Elisa)检测;(4)使用全自动生化仪检测血清TC及TG;(5)蛋白免疫印迹法(Western blot,WB)测定肾脏组织TNF-ɑ以及MAPK通路中的p-ERK、p-JNK、p-p38蛋白的表达;(6)使用SPSS 16.0统计软件进行实验结果的数据分析,以sx±表示数据符合正态分布,利用单因素方差分析来比较各组间差异,以P<0.05为差异有统计学意义。结果(1)与正常对照组小鼠相比,高脂组小鼠体重(50.47±5.59 vs 24.44±1.27g)、右侧肾脏湿重(0.22±0.12 vs 0.17±0.04g)、血脂(TC 12.09±0.48vs2.45±0.21mmol/L;TG 1.79±0.16 vs 0.47±0.42mmol/L;)、24小时尿白蛋白(137.38±15.18 vs 52.09±6.82μg/L)及血清TNF-ɑ水平(180.98±12.39 vs123.91±6.14pg/mL)明显升高(P<0.05)。(2)与高脂组小鼠相比,利拉鲁肽组小鼠体重(31.91±2.89 vs 50.47±5.59g)、右侧肾脏湿重(0.18±0.04 vs 0.22±0.12g)、血脂(TC 5.76±0.53 vs12.09±0.48mmol/L;TG 1.25±0.23 vs 1.79±0.16mmol/L)、24小时尿白蛋白(82.21±8.29 vs 137.38±15.18μg/L)及血清TNF-ɑ水平(153.01±5.93 vs 180.98±12.39pg/mL)均明显下降(P<0.05)。(3)与正常对照组小鼠相比,高脂组小鼠足细胞核染色质出现边集、核膜间隙增宽,线粒体出现空泡变性,且足突有肿胀融合,结构模糊不清,足细胞直径和肾小球基底膜厚度明显增加(P<0.05);利拉鲁肽组药物干预后小鼠的肾小球足细胞损伤明显改善,足细胞直径和肾小球基底膜厚度显著减小(P<0.05)。(4)高脂组小鼠肾组织中TNF-ɑ、p-ERK、p-JNK及p-p38蛋白的表达较正常对照组明显升高,两组具有显著差异(P<0.05);利拉鲁肽组药物干预后,小鼠肾组织中TNF-ɑ、p-ERK、p-JNK及p-p38蛋白的表达较高脂组明显下降,两组具有显著差异(P<0.05)。结论(1)利拉鲁肽可以有效降低肥胖模型小鼠尿白蛋白排泄量,改善足细胞形态及结构;(2)利拉鲁肽对肾脏足细胞保护的机制可能与抑制TNF-ɑ介导的MAPK通路有关。