帕金森病(Parkinson’s disease, PD)是一种常见的神经系统退行性疾病。随着研究的深入,PD不再认为是仅仅在黑质—纹状体系统发生了病变,而是一个影响周围神经系统和中枢神经系统多个核团的疾病。PD患者的认知能力受损的发生率高达84%。迄今为止,PD的病因仍未完全阐明,尽管遗传和环境因素都起作用,但是90%以上的PD病人是散发性的。流行病学研究提示,环境因素与PD发病密切相关,长期接触农药的人群,PD的发病率较高。鱼藤酮是一种常用的除草剂和杀虫剂,能够通过血脑屏障,通过抑制线粒体呼吸链复合物I的活性,从而导致黑质多巴胺能神经元的能量合成障碍,进而引起神经元的死亡。因此,鱼藤酮被用于PD模型的制备。与其他的PD动物模型相比,鱼藤酮制备的PD模型具有明显的优势,它能够模拟PD的病理性特征变化,包括黑质多巴胺能神经元数目的降低和残存神经元内的alpha-突触核蛋白的聚集。目前,对鱼藤酮制备的PD模型的研究,多集中在黑质—纹状体系统的功能改变上,对其空间学习和记忆能力的改变尚未见报道。为了观察PD中认知功能的改变并初步探讨其机制,本实验选用12月龄的C57BL/6小鼠进行鱼藤酮灌胃处理,动物分为对照组,鱼藤酮处理3月组和处理1月组,应用免疫荧光和硫酸素T染色法观察黑质多巴胺能神经元数目的改变和神经元内alpha-突触核蛋白聚集的情况,应用转棒法观察小鼠运动协调能力的改变,应用Morris水迷宫评价小鼠空间学习与记忆能力的改变,同时通过免疫荧光双标的方法标记海马神经元的增殖细胞核抗原和微管相关蛋白,反映海马未成熟神经元的变化。研究结果如下：1.在鱼藤酮处理3月组,小鼠黑质多巴胺能神经元数目减少24%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)；同时多巴胺能神经元内出现明显的alpha-突触核蛋白的聚集。而鱼藤酮处理1月组的小鼠未观察到明显变化。2.在鱼藤酮处理3月组,小鼠在转棒上的停留时间降低了35%,与对照组相比,差别有统计学意义(P<0.05)。而鱼藤酮处理1月组的小鼠未观察到改变。3.鱼藤酮处理3月组的小鼠逃避潜伏期明显缩短,差别有统计学意义(P<0.05)。鱼藤酮处理1月组的小鼠逃避潜伏期虽然有延长趋势,但与对照组相比,差别无统计学意义(P>0.05)。4.在水迷宫实验的第5天,鱼藤酮处理3月组小鼠到原平台位置的平均距离和在相对象限的时间分别缩短16.0%和34.5%(P<0.05),穿越平台的次数和在训练象限的时间分别增加144%和33.4%(P<0.05)。在水迷宫实验的第7天,到达原平台位置的时间、到原平台位置的平均距离和在相对象限的时间分别减少54.9%、22.2%和37.3%(P<0.05),在训练象限的时间增加41.4%(P<0.05)。这表明鱼藤酮处理3月组的小鼠对平台位置的记忆能力增强。5.在水迷宫实验的第5天,鱼藤酮处理1月组的小鼠到原平台位置的平均距离、在相对象限的停留时间、穿越原平台位置的次数和在训练象限的时间均未检测出变化。然而,在第7天时,到原平台位置的平均距离延长19.8%(P<0.05),在训练象限中停留时间百分比降低26.4%(P<0.05)。这表明鱼藤酮处理1个月的小鼠记忆能力受到损害。6.在鱼藤酮处理3月组和1月组,增殖细胞核抗原和微管相关蛋白对海马未成熟神经元的荧光双标记染色呈弱阳性,与对照组相比,差别无统计学意义。本实验证实,鱼藤酮处理3月组的小鼠出现了PD相关的病理学和行为学改变,黑质多巴胺能神经元数目减少和神经元内alpha-突触核蛋白的聚集,同时出现运动协调能力的障碍。本研究首次发现鱼藤酮处理3月组的小鼠出现了空间学习与记忆能力的升高,而鱼藤酮处理1月组的小鼠的空间记忆能力受损,这一现象并未伴随海马新生神经元的形成,其机制尚需进一步探讨。本实验为研究PD中学习与记忆功能障碍提供了一定的实验依据和思路。