大量研究表明D型氨基酸氧化酶（DAAO）是一个治疗精神分裂症的新靶标和治疗慢性疼痛的潜在靶标。DAAO抑制剂通过提高脑内D型丝氨酸的浓度、降低中枢神经组织中过氧化氢的浓度发挥其抗精神分裂和镇痛的作用。目前，具有高度活性和良好药理学性质的DAAO抑制剂分子种类依然很少。本论文从DAAO及其已知抑制剂分子的结构出发，剖析和总结现有抑制剂分子与 DAAO的结合模式，设计、合成和筛选新型高效 DAAO抑制剂分子，并研究其镇痛作用。　　本文首先选择了羧酸类抑制剂——苯甲酸作为探针分子，通过向芳环上加载各种官能团来探索DAAO活性区域（包括亚口袋）与配体分子的作用特点，为之后的抑制剂分子设计积累经验。通过对100多个苯甲酸及其类似物分子的活性筛选，我们进一步确认Arg283是DAAO活性区域内的关键残基，而且小分子抑制剂应当是通过氢键给体和受体同时与Arg283胍基发生双氢键作用；Gly313虽然可与苯甲酸邻位氨基发生一定的氢键作用,但由于其与羧基的相对位置限制并不能增加分子的活性；大部分取代基即使体积较小都将降低苯甲酸的抑制活性，充分显示了DAAO活性区域空间异常狭小的属性，但特定位置引入小基团（如3-氟苯甲酸）可显著提高苯甲酸的活性；引入各种柔性侧链未能模仿出与亚口袋的相互作用，暗示了DAAO与不同类别的小分子抑制剂结合时的构象差异。通过本章的探索性研究，我们获得了有关DAAO抑制剂设计的宝贵认识和经验。　　基于生物电子等排原理，我们设计了包括喹喔啉-2,3-二酮类在内的一系列目标分子。在分子对接模拟中，我们发现喹喔啉-2,3-二酮分子不仅具有与3-羟基喹喔啉-2-酮相似的作用方式而且还展示了较为突出的结合自由能优势，喹喔啉-2,3-二酮可能是一类潜在的α-羟基酮类DAAO抑制剂。这一判断在随后的活性测试中得到了证实：喹喔啉-2,3-二酮分子具有与苯甲酸相当的抑制活性。针对这一新颖的DAAO抑制剂先导物，我们合成、筛选了46个喹喔啉-2,3-二酮类及其类似物分子，其中发现了7个分子具有中等的DAAO抑制活性（IC50=5-15μM），而随机筛选的氮杂喹喔啉-2,3-二酮类分子更是为我们获取高活性 DAAO抑制剂提供了线索：喹喔啉-2,3-二酮类分子中两个内酰胺基团具有相似的烯醇化率，相似的烯醇化倾向可能减弱了α-羟基内酰胺作为核心药效团的完整性，5位氮原子的引入可能能够显著打破这种相似烯醇化的状态，从而展示更高的DAAO抑制活性。　　针对上述发现和推测，我们进一步设计、合成了33个5-氮杂喹喔啉-2,3-二酮类分子。活性结果证实，5-氮杂喹喔啉-2,3-二酮是一类新型高活性的DAAO抑制剂分子。在这一部分研究中，我们共获得了12个具有显著抑制活性的分子（IC50<1μM），4个高活性分子（IC50≈200 nM）。其中8-氯-5-氮杂喹喔啉-2,3-二酮(化合物4-16）兼具有猪、鼠和人源DAAO的高度抑制活性(IC50≤210 nM)，这一结果达到甚至超过了已报导的高活性抑制剂，如CBIO、3-羟基喹啉-2-酮。在随后的镇痛和吗啡耐受干预的研究中，我们发现通过鞘内给药、全身给药，化合物4-16对福尔马林诱导的II相疼痛均具有良好的抑制效果，同时对吗啡耐受也表现出显著的预防和逆转作用。本论文研究不仅在新结构基础上再次证明了DAAO抑制剂的镇痛作用，同时也为治疗慢性疼痛提供了一类具有应用前景的新化学实体。