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血管内皮损伤、血小板活化和炎症反应等是冠状动脉斑块破裂、冠脉血栓形成、进而导致急性心血管事件发生的病理基础。血小板活化、粘附聚集和血栓形成,传统中医学多将其归于“血脉瘀阻”的范畴,在此理论指导下,形成了一系列活血化瘀治法和有效方药,显著提高了冠心病的临床疗效,但炎症反应、组织坏死等病理改变,远非单一血瘀病因所能概括。结合传统中医有关“毒”邪病因的认识和冠心病冠脉血栓形成的中医临床特点,其当存在“毒”邪致病或“瘀”、“毒”联合致病的病因病机。因此,本课题组提出了“因瘀致毒,瘀毒致变”是导致急性心血管事件发生的病机的假说。围绕这一假说,本课题进行了三方面研究：(1)活血解毒中药配伍治疗不稳定性心绞痛的随机对照试验文献的系统评价；(2)活血解毒中药配伍联合西医常规治疗不稳定性心绞痛介入后患者的多中心随机对照研究；(3)活血解毒中药成分配伍干预冠脉微血栓大鼠的实验研究。研究一活血解毒中药配伍治疗不稳定性心绞痛的系统评价目的：系统评价活血解毒中药配伍治疗不稳定性心绞痛的有效性和安全性。方法：检索MEDLINE、Web of Science、中文学术期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学光盘数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)和万方数据库(WFDP)中活血解毒中药治疗不稳定性心绞痛的随机对照试验文献。英文检索词包括"traditional Chinese medicine" 、"activating blood circulation and detoxifying"、 "unstable angina pectoris"、 "randomized controlled trials’、"controlled trials"和"randomly"。中文检索词包括“活血解毒”、“化瘀解毒”、“不稳定性心绞痛”和“随机”。是否使用盲法或发表语言均不受纳入限制。由两名研究人员独立提取资料,依据Cochrane Handbook for Systematic Review of Interventions提供的标准进行文献质量评价,采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.2软件进行Meta分析,系统评价活血解毒中药治疗不稳定性心绞痛的有效性和安全性。结果：纳入Meta分析的文献11篇,包括686例患者,其中试验组352例,对照组334例。试验组干预措施均为活血解毒中药配伍联合常规西药；2篇文献对照组干预措施为活血药联合常规西药,其余均为常规西药。所有研究均报告了受试者的一般情况,每篇文献基线皆具有可比性(P>0.05)。Meta分析结果显示,治疗后,试验组心绞痛显效率显著高于对照组(RR=1.23,95% CI[1.05-1.44],P= 0.001);试验组心电图显效率与对照组比较有改善趋势,但无统计学差异(RR:1.21,95% CI[0.91-1.62],P=:0.19)；试验组总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白水平显著低于对照组(P=0.03,P=0.02和P=0.01),高密度脂蛋白水平显著高于对照组(P=0.003)；试验组患者血清炎症因子hs—CRP水平显著低于对照组(WMD=-0..86,95%CI[-1.14-0.57],P＜0.00001)；试验组患者血浆FIB水平显著低于对照组(WMD=-0.58,95%CI[-0.95--0.21],P=0.002)。1篇文献报告了不良反应,试验组(芎芍胶囊2粒/次,3次/日+黄莲胶囊2粒/次,3次/日)4例患者发生轻度腹泻(小于3次/日),将药物减为芎芍胶囊1粒/次,2次/日+黄莲胶囊1粒/次,2次/日后,症状缓解,完成试验。结论：活血解毒中药配伍联合常规西药治疗不稳定性心绞痛患者,在缓解心绞痛症状、调节血脂、降低血清炎症因子hs-CRP和血浆FIB水平等方面优于单纯西药或西药联合单纯活血化瘀药治疗。研究二活血解毒中药配伍治疗不稳定性心绞痛介入后患者临床研究目的：观察活血解毒中药配伍联合西医常规对不稳定性心绞痛介入后患者炎症介质水平和血小板活化的影响。方法：采用多中心、随机对照、开放性临床试验设计,纳入154例不稳定性心绞痛患者,随机分为活血组和活血解毒组：活血组在常规西药治疗基础上,加用冠心丹参滴丸(舌下含服,一次10粒,每日三次)；活血解毒组在常规西药治疗基础上,加用冠心丹参滴丸(服法同上)和穿心莲片(一次2片,每日三次)。两组皆治疗4周。主要疗效指标为血清hs-CRP:次要疗效指标包括：①肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-6(IL-6)、抗原CD40配体(sCD40L)和血栓调节蛋白(TM)等；②心绞痛计分；③血瘀证计分；④中医症状计分。安全性指标为治疗前后不良反应以及肝肾功能、心电图、凝血和血常规等。结果：两组患者的性别、年龄、疾病史和用药情况等基线资料基本一致(P>0.05),具有可比性。治疗4周后,活血解毒组患者血清hs-CRP水平较治疗前显著降低(P<0.05),较活血组相比亦显著降低(P<0.05)。治疗4周后,两组患者TM、sCD40L、IL-6水平皆较治疗前显著降低(P<0.01),活血解毒组患者TNFGtα水平亦较治疗前显著降低(P<0.01)。活血解毒组治疗4周后IL-6和TNFα水平与单纯活血组治疗4周后相比显著下降(P<0.01)。两组患者治疗后的血瘀证计分、心绞痛计分和中医症状计分均比治疗前有显著改善(P<0.05),且活血解毒组患者血瘀证计分和心绞痛计分显著低于活血组(P<0.05)。结论：在西医常规治疗基础上加用活血解毒中药(冠心丹参滴丸+穿心莲片)治疗不稳定性心绞痛介入后患者4周,较单纯应用活血中药(冠心丹参滴丸)能进一步降低炎症因子和血小板活化因子水平,改善患者心绞痛计分和血瘀证计分。研究三活血解毒中药成分配伍对冠脉微血栓大鼠血小板活化及炎症反应的影响目的：观察活血解毒中药成分配伍对冠脉微血栓大鼠心功能、血小板活化和炎症反应的影响。方法：90只健康雄性SD大鼠,随机分为假手术、模型、活血(川芎嗪27mg/kg/d)、解毒(黄连素90mg/kg/d)、活血解毒(川芎嗪27mg/kg/d+黄连素90mg/kg/d)和氯吡格雷(氯吡格雷6.75mg/kg/d)6组,每组15只。灌胃2周后,采用夹闭主动脉的同时向左心室注射月桂酸钠的方法建立冠脉微血栓大鼠模型(假手术组注射等量生理盐水)。造模24h后,采用颈动脉插管行血流动力学检测,光电比色法检测血清肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平。炎症细胞浸润、心肌损伤及冠脉微血栓形成分别采用HE、Heidenhain和Carstairs染色观察,并进行半定量分析。流式细胞术检测血小板反应指数,ELISA检测血浆P-选择素和cAMP水平。血管内皮损伤标志物vWF和ET-1,血清炎症因子TNFα、IL-1β、ICAM-1和RANTES水平均采用ELISA法检测。Western blotting法检测心肌细胞相应炎症因子蛋白表达。结果：与假手术组比较,模型组大鼠LVEDP显著升高(P<0.01),LVSP(P<0.01)和±dp/dtmax显著降低(P<0.01和P<0.05)；与模型组比较,活血解毒中药成分配伍能显著降低冠脉微血栓大鼠的LVEDP (P<0.01),升高LVSP (P<0.01)和±dp/dtmax(P<0.05)。模型组大鼠炎症细胞浸润分级、心肌坏死分级、冠脉微血栓计数和血清CK-MB水平较假手术组显著升高(P<0.01)；与模型组比较,活血解毒组炎症细胞浸润分级、心肌坏死分级、冠脉微血栓计数和血清CK-MB水平显著下降(P<0.01)。与模型组比较,活血解毒成分配伍能显著降低冠脉微血栓大鼠血浆ET-1和vWF水平(P<0.05)；与模型组比较,活血解毒成分配伍显著升高血浆cAMP水平(P<0.05),降低血小板反应指数(P<0.05)和血浆P-选择素水平(P<0.05)；与模型组比较,活血解毒组成分配伍显著降低血清炎症因子TNFα、IL-1β、ICAM-1和RANTES水平(P<0.05),并下调相应蛋白在心肌组织的表达。结论：冠脉微血栓形成可导致大鼠心肌损伤和心功能障碍；活血解毒中药成分配伍能改善冠脉微血栓大鼠的心功能障碍和心肌损伤,其机制可能与抑制血小板活化及心肌局部和血清炎症反应有关。