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目的:研究邻苯二甲酸二（2-乙基己）酯（DEHP）暴露对阿尔兹海默症模型小鼠学习记忆损伤作用及其作用机制。方法:将17只3月龄雄性阿尔兹海默症模型（APP/PS1）小鼠和17只野生型（WT）小鼠随机分成四组:APP/PS1-vehicle,APP/PS1-DEHP、WT-vehicle、WT-DEHP组。每天固定时间连续灌胃染毒,溶剂对照组给予玉米油,染毒组给予DEHP（20μg/kg/bw/day）。在连续暴露4和6个月后,采用水迷宫试验评价小鼠的记忆损伤情况,采用Y迷宫试验评价小鼠的工作记忆损伤情况;免疫荧光检测小鼠脑内海马和皮质中Aβ42沉积和IBA-1活化情况;Western blot检测小鼠脑内海马和皮质中Aβ42、Tau蛋白表达水平的变化;RT-PCR检测小鼠海马和皮质中阿尔兹海默症易感基因APP、BACE1、TREM2和炎症相关因子IL-6,IL-1β和TNF-αm RNA表达水平的变化;Western blot检测海马和皮质中Sirt1和NF-κB蛋白表达水平的变化;免疫组化和Western blot分别检测小鼠海马和皮质中的T231,S396和S262蛋白表达水平的变化。结果:1.在水迷宫试验中,与WT-vehicle组小鼠相比,WT-DEHP组小鼠穿越平台次数明显减少（P＜0.05）,在平台所在象限的活动路程和时间均有所减少。与APP/PS1-vehicle组小鼠相比,APP/PS1-DEHP组小鼠穿越平台次数显著减少（P＜0.01）,在目标象限活动时间（P＜0.05）和路程也均减少;2.Y迷宫试验中,与WT-vehicle组小鼠相比,WT-DEHP组小鼠进入熟悉臂次数明显下降（P＜0.05）;而与APP/PS1-vehicle组小鼠相比,APP/PS1-DEHP组小鼠进入熟悉臂次数则显著下降（P＜0.01）。与WT-vehicle组小鼠对比,WT-DEHP组小鼠进入新异臂的次数有减少的趋势;而APP/PS1-DEHP组小鼠进入新异臂的次数与APP/PS1-vehicle组小鼠对比明显减少（P＜0.05）;3.免疫荧光显示DEHP暴露后,相较于WT-vehicle组小鼠,WT-DEHP组小鼠皮质内Aβ42沉积增多;而APP/PS1-DEHP组小鼠,相较于APP/PS1-vehicle组小鼠,脑内海马和皮质中Aβ42沉积均增多。皮质中各DEHP暴露组相较于其对照组,IBA-1的面积密度值均有所增加。4.Western blot结果显示,与各对照组对比,DEHP暴露组小鼠脑内海马和皮质中Aβ42和Tau蛋白表达水平增加;5.RT-PCR结果显示,APP/PS1-DEHP小鼠的海马和皮质中APP和BACE1m RNA水平上调,且与APP/PS1-vehicle组小鼠相比,BACE1 m RNA水平具有统计学差异（P＜0.01）;与APP/PS1-vehicle组小鼠相比,海马和皮质中IL-1β,IL-6（P＜0.05,P＜0.01）和TNF-α（P＜0.05,P＜0.01）m RNA表达水平均升高。6.Western blot结果表明,与各对照组对比,DEHP暴露组小鼠海马和皮质中Sirt1蛋白表达水平下降,且NF-κB蛋白表达水平升高。7.Western blot结果表明,与各对照组对比,DEHP暴露组小鼠皮质中磷酸化T231、S396和S262蛋白表达水平增加;免疫组化结果表明海马内T231和S393阳性细胞颜色加深,整个测量区域内阳性细胞面积密度增加,海马内磷酸化S262阳性细胞颜色增加不明显,平均光密度值变化也不明显。结论:1.DEHP暴露可以诱导并加速APP/PS1模型小鼠的阿尔兹海默症的病程进展。2.DEHP暴露可通过下调Sirt1表达,上调NF-κB蛋白表达水平,促进BACE1和APP m RNA表达升高,导致Aβ42沉积形成的老年斑增多,进而影响APP/PS1小鼠学习和记忆能力。