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目的：(1)调查CYP3A4*1G(20230 G>A)、CYP3A5*3(6986A>G)基因型在肾移植后高血压患者中的频率分布；并探讨CYP3A4*1G(20230 G>A)、CYP3A5*3(6986 A>G)基因多态性对肾移植后高血压患者他克莫司(FK506)血药浓度／剂量的影响；(2)探讨地尔硫(?)对肾移植后高血压患者他克莫司血药浓度／剂量的影响；(3)建立他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学模型。方法：(1)CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因频率调查：从300例肾移植患者中随机抽取110例肾移植后高血压患者。采用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)法和测序法检测患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3的基因型。采用χ2检验分析CYP3A4*1G、CYP3A5*3突变基因的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。(2)CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性对肾移植后高血压患者他克莫司血药浓度／剂量的影响：从110例肾移植后高血压患者中筛选出70例,在患者连续服用稳定剂量的他克莫司至少1w后,采用微粒子酶免疫分析法(MEIA)测定患者他克莫司的血药浓度(C0)。根据患者CYP3A4*1G基因型将70名患者分为三组：野生型组(CYP3A4*1*1)、突变杂合子组(CYP3A4*1*1G)和突变纯合子组(CYP3A4*1G*1G)；根据患者CYP3A5*3基因型,将患者分为野生型组(CYP3A5*1*1)、突变杂合子型组(CYP3A5*1*3)和突变纯合子型组(CYP3A5*3*3)三组。采用单因素方差分析法(ANOVA)分析CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因型对他克莫司血药浓度／剂量的影响。(3)地尔硫(?)对肾移植后高血压患者他克莫司血药浓度／剂量的影响：从110例肾移植后高血压患者中筛选出60例,采用自身对照法,比较患者服用地尔硫(?)前后他克莫司血药浓度／剂量是否有差异。他克莫司的血药浓度采用微粒子酶免疫分析法(MEIA)测定,采用配对t检验进行数据分析。(4)他克莫司在肾移植患者中的群体药物动力学研究：收集188例肾移植患者的525个他克莫司常规监测的稳态谷浓度数据,建立数据库。测量患者的血压,检测患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因型,搜集患者的人口统计学因素、生化指标、合并用药及并发症等资料。以他克莫司为模型药物,采用非线性混合效应模型法(nonlinearmixed-effect modeling)分析患者常规监测的血药浓度稀疏数据,使用NONMEM程序建立他克莫司在肾移植患者中的群体药物动力学模型,并进行模型验证。结果：(1)110例肾移植后高血压患者中,CYP3A4*1G(20230 G>A)基因型的突变杂合子表型(*1*1 G)频率最高(48.18%),野生型(*1*1)频率(47.27%)次之,突变纯合子(*1G*1G)频率(4.55%)最低,G等位基因频率(71.36%)高于A等位基因频率(28.64%)；CYP3A5*3(6986 A>G)基因型的突变杂合子(*1*3)频率最高(50.00%),突变纯合子(*3*3)频率(44.55%)次之,野生型(*1*1)频率(5.45%)最低,A等位基因频率(30.45%)低于G等位基因频率(69.55%)。(2)肾移植后高血压患者中,携带CYP3A4*1*1基因型患者的他克莫司谷浓度／剂量明显高于CYP3A4*1*1G和CYP3A4*1G*1G携带者(p<0.05)；CYP3A5*3突变纯合子患者的他克莫司谷浓度／剂量明显高于野生型和突变杂合子患者(p<0.05)。要获得相似的目标浓度,CYP3A4*1G突变杂合子(*1*1G)和突变纯合子(*1G*1G)患者比野生型(*1*1)患者需要更高剂量的他克莫司,CYP3A5*3野生型(*1*1)和突变杂合子(*1*3)患者比突变纯合子(*3*3)患者需要更高剂量的他克莫司。(3)肾移植后高血压患者服用地尔硫(?)前后的他克莫司血药浓度／剂量分别为(2.46±1.69)ng·mL-1／(mg·d-1)和(3.16±2.03)ng·mL-1／(mg·d-1),二者间比较差异有统计学意义(p<0.05)。(4)以一级吸收和消除的一室模型为他克莫司的基础药物动力学模型。最终模型CL／F、V／F、Ka的群体典型值分别为：30.1L·h-1、3420L和3.09 h-1。所有考察的协变量中,对他克莫司的清除率(CL／F)具有显著影响的协变量包括：CYP3A5*3基因型、血红蛋白(HGB)和直接胆红素(DBIL)；对他克莫司表观分布容积(V／F)有显著影响的协变量是术后时间(POD)。结论：(1)肾移植后高血压患者人群中,CYP3A4*1G(20230 G>A)基因的A等位基因频率为28.64%,CYP3A5*3(6986 A>G)基因的G等位基因频率为69.55％。(2)CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多态性与肾移植后高血压患者的他克莫司血药浓度／剂量显著相关。(3)地尔硫(?)对肾移植后高血压患者的他克莫司血药浓度／剂量有显著影响。(4)本研究建立的他克莫司群体药物动力学模型经验证稳定有效,对临床他克莫司的个体化给药具有指导意义。