系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,并累及全身多个器官,环境和遗传因素为其重要病因。本研究采用Meta分析初步对IL-18基因多态性与系统红斑狼疮的关联进行研究,进一步采用病例对照研究设计,应用聚合酶链反应(Polymerase Chain Reaction, PCR)-限制性片段长度多态性(Restriction Fragment Length Polymorphism, RFLP)等分子生物学技术,研究中国长江以南汉族人群中IL-18基因多态性、基因-环境交互作用与SLE的关系,以及采用单纯病例研究设计,分析IL-18基因多态性与SLE临床表型间的相关性,最后在本研究的基础上进行第二次Meta分析。结果如下：一、基因多态性与系统性红斑狼疮关系的Meta分析1、欧裔人群IL-18-1297C/T多态性与SLE有关。等位基因分析发现以T等位基因为参照,携带C等位基因的个体,其患SLE的风险性上升(OR=1.388,95%CI=1.242-1.551,P<0.001)。在显性模式下(CC+CT vs. TT)和隐性模式下(CC vs.CT+TT)也发现与SLE有关(显性模式：OR=1.353,95%CI=1.174-1.561,P<0.001；隐性模式：OR=2.216,95%CI=1.695-2.898,P<0.001),即以TT/CT基因型或TT基因型为参照,携带CC基因型或CC/CT基因型的个体,其患SLE的风险性上升。2、欧裔人群IL-18-607A/C多态性与SLE有关,以C等位基因为参照,携带A等位基因的个体患SLE的风险性上升(OR=1.158,95%CI=1.014-1.322,P=0.031),但在中国人群IL-18-607位点A等位基因对SLE有保护效应(OR=0.606,95%CI=0.396-0.930,P<0.001)。3、IL-18-137C/G位点多态性可能与SLE无关。等位基因C在全人群的病例组和对照组的差异无统计学意义(OR=1.122,95%CI=0.997-1.264,P=0.057),两种模式分析也无统计学意义(显性模式：OR=1.114,95%CI=0.957-1.295,P=0.163；隐性模式：OR=1.521,95%CI=0.856-2.702,P=0.152)。4、IL-18105A/C位点多态性暂未发现与SLE有关。等位基因在病例组和对照组的差异无统计学意义(OR=1.367,95%CI=0.680-2.746,P<0.380)。二、基因单核苷酸多态性、基因-环境交互作用与系统性红斑狼疮的关联研究(—)、基因单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮的关联研究1、单因素logistic回归分析结果显示,均未发现IL-18-1297C/T位点及-607A/C位点等位基因及基因型频率分布在病例组和对照组间的差异有统计学意义(P>0.05)。2、单因素logistic回归分析显示,105位点等位基因在病例组和对照组的差异有统计学意义(P=0.010),且A等位基因在病例组中的频率高于对照组(OR=1.815,,95%CI=1.151-2.863)。在相加及隐性模型下105A/C多态性与系统性红斑狼疮有关(相加模式：OR=1.828,95%CI=1.152-2.900；隐性模式：OR=1.855,95%CI=1.131-3.044),即以CC基因型、CC/CT基因型或C等位基因为参照,携带AC基因型、AA基因型或A等位基因的个体,其患SLE的风险性上升。显性模式下未发现有统计学意义的结果。3、多因素非条件logistic回归分析显示,调整的因素为年龄、性别、冻疮史、环境潮湿史及紫外线暴露史,-1297C/T位点及-607A/C位点在三种遗传模式下均未发现与SLE相关(P>0.05)。4、多因素非条件logistic回归分析显示,调整的因素为年龄、性别、冻疮史、环境潮湿史及紫外线暴露史,在相加模式及隐性模式下105A/C多态性与SLE存在统计学相关(相加模式：OR=1.987,95%CI=1.181-3.343；隐性模式：OR=1.960,95%CI=1.111-3.456),即以基因型CC或CC/AC基因型为参照,具有基因型AC的个体(OR=1.987,95%CI=1.181-3.343)或具有基因型AA的个体(OR=1.960,95%CI=1.111-3.456)其SLE的发病风险上升。(二)、基因单倍型与系统性红斑狼疮的关联研究1、连锁不平衡分析结果显示,在病例和对照人群中IL-18基因-1297C/T与-607A/C位点、-607A/C与105A/C位点及-1297C/T与105A/C位点间两两呈连锁不平衡(D’=0.821,r20.078,P<0.001；D’=0.608,r2=0.042,P<0.001；D’=0.654,r2=0.423,P<0.001)。2、应用HAPSTAT3.1软件在三种不同遗传模式下分析单倍型与SLE的关系。在相加模式下T-C-A单倍型和T-A-A能增加个体患SLE的风险性(OR=2.612,P=0.003；OR=2.575,P=0.004),即以不具有T-C-A单倍型为参照,携带T-C-A单倍型的个体患SLE的风险增加；以不具有T-A-A单倍型为参照,携带T-A-A单倍型的个体患SLE的风险增加。在显性和隐性模式下未发现此种相关性。在不同遗传模式下均未发现C-A-C单倍型与SLE的易感性有关(P>0.05)。根据AIC值最小原则,提示相加遗传模式为最优遗传模式。3、应用HAPSTAT3.1软件探讨在不同遗传模式下单倍型-环境因素交互作用。结果显示,在三种遗传模式下均未发现单倍型-环境交互作用。(三)、系统性红斑狼疮的基因-环境交互作用研究1、采用对数线性模型,分析IL-18基因位点(-1297T/C、-607A/C或105A/C)与环境危险因素(冻疮史、居住环境潮湿史或紫外线暴露史)的交互作用,在相加、显性及隐性三种遗传模式均未发现基因-环境的交互作用。2、采用logistic回归模型,分析IL-18基因位点(-1297T/C、-607A/C或105A/C)与环境危险因素(冻疮史、居住环境潮湿史或紫外线暴露史)的交互作用,在相加、显性及隐性三种遗传模式均未发现基因-环境的交互作用。三、基因多态性与系统性红斑狼疮临床表型的关联性研究1、采用χ2检验分析IL-18基因-1297T/C多态性与系统性红斑狼疮临床表型(器官损害、免疫学指标)的关联性,结果显示暂未发现-1297C/T多态性与SLE临床表型间存在相关性。2、采用χ2检验分析IL-18基因-607A/C多态性与系统性红斑狼疮临床表型(器官损害、免疫学指标)的关联性,结果显示暂未发现-607A/C多态性与SLE临床表型间存在相关性。3、采用χ2检验分析IL-18基因105A/C多态性与系统性红斑狼疮临床表型(器官损害、免疫学指标)的关联性,结果显示,等位基因及基因型分布分析未发现105A/C多态性与SLE器官损害间存在相关性,但105A/C多态性与SLE免疫学指标的相关性分析结果显示,以C等位基因为参照,补体C3C4降低患者A等位基因的频率上升(OR=1.737,95%CI=1.001-3.014,P=0.048),而基因型分析未发现IL-18基因105A/C多态性与免疫学指标间存在相关性。4、单倍型结果显示,在相加遗传模式下,IL-18基因T-C-A单倍型、T-A-A单倍型与神经系统损害有关,以不具有T-C-A单倍型为参照,存在神经系统损害的SLE患者T-C-A单倍型(OR=4.681,95%CI=1.076-20.371,P=0.040)的频率高于无神经系统损害的SLE患者,以不具有T-A-A单倍型为参照,T-A-A单倍型(OR=5.295,95%CI=1.215-23.071,P=0.026)的频率在存在神经系统损害的SLE患者较高；在显性及隐性遗传模式下未发现两种单倍型与SLE神经系统损害间存在相关性,且基于AIC值最小原则,相加遗传模式为最优遗传模式。在隐性模型下显示T-A-A单倍型与存在浆膜炎的SLE患者有关(OR=2.863,95%CI=1.090-7.522,P=0.033),在相加和显性模型下暂未发现T-A-A单倍型与存在浆膜炎的SLE患者有关,基于AIC值最小原则,隐性遗传模式为最优遗传模式。在三种遗传模式下,均未发现T-C-A单倍型或T-A-A单倍型与其他器官损害间存在相关性。5、单倍型结果显示,在隐性模型下T-A-A单倍型与存在抗SSA的SLE患者有关(OR=1.920,95%CI=1.020-3.614,P=0.043),在相加和显性模式下暂未发现T-A-A单倍型与存在抗SSA的SLE患者有关,但基于AIC值最小原则,相加遗传模式为最优遗传模式。在三种遗传模式下,均未发现T-C-A单倍型或T-A-A单倍型与其他免疫学指标有关。四、基因多态性与系统性红斑狼疮关系的二次Meta分析1、IL-18-1297位点多态性可能与SLE易感性有关,亚组分析发现在欧裔人群中也存在此种相关性,但在亚裔人群中暂未发现-1297位点与SLE有关。全人群等位基因分析发现,以T等位基因为参照,携带C等位基因的个体,其患SLE的风险性上升(OR=1.261,95%CI=1.031-1.543,P=0.024)；以不具有CC基因型个体为参照,携带CC基因型个体,其患SLE的风险性上升(OR=2.046,95%CI=1.439-2.911,P<0.001)。欧裔人群中发现以T等位基因为参照,携带C等位基因的个体,其患SLE的风险性上升(OR=1.388,95%CI=1.242-1.551,P<0.001)；以TT/CT基因型或TT基因型为参照,携带CC基因型或CC/CT基因型的个体,其患SLE的风险性上升(显性模式：OR=1.353,95%CI=1.174-1.561,P<0.001；隐性模式：OR=2.216,95%CI=1.695-2.898,P<0.001)。2、欧裔人群IL-18-607A/C多态性与SLE有关,以C等位基因为参照,携带A等位基因的个体患SLE的风险性上升(OR=1.158,95%CI=1.014-1.322,P=0.031),但在中国人群IL-18-607位点A等位基因对SLE有保护效应(OR=0.659,95%CI=0.458-0.947,P=0.024),且在隐性模式下IL-18-607A/C多态性与中国人群的SLE有关(OR=0.792,95%CI=0.639-0.981,P=0.033)。3、IL-18105A/C位点多态性与亚裔人群的SLE有关。以C等位基因为参照,携带A等位基因的个体患SLE的风险性上升(OR=1.894,95%CI=1.376-2.606,P<0.001)；以不具有AA基因型个体为参照,携带AA基因型个体,其患SLE的风险性上升(OR=2.084,95%CI=1.448-2.999,P<0.001)。