论文部分内容阅读
甲状腺激素在维持人类正常生殖功能中发挥重要作用。未经治疗的亚临床甲减（subclinical hypothyroidism,SCH）妇女妊娠后出现流产、早产、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、胎盘早剥及子痫等不良后果的风险增加。尽管目前指南针对拟妊娠及妊娠期的SCH患者需要左旋甲状腺素（Levothyroxine,LT4）补充治疗已达成共识,但LT4补充治疗后促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）的目标值与妊娠结局的关系以及控制性促排卵（controlled ovarian hyperstimulation,COH）对SCH患者甲功的影响尚不明确。此外尽管流行病学方面有充足的证据显示甲状腺功能减退是女性流产的危险因素,然而甲状腺功能减退导致流产的机制仍有待进一步阐明。全氟化合物（polyfluorinated chemicals,PFCs）是一大类人造含氟化学品,目前被广泛使用在不粘锅、防水涂料及消防泡沫中。近年来越来越多的证据显示,人群普遍暴露于PFCs,且PFCs对卵巢功能及女性生育力有不良影响。尽管多项流行病学研究发现,PFCs暴露可使女性自然受孕时间延长,但目前尚缺乏PFCs暴露与女性不孕症的研究。此外,PFCs是甲状腺激素的环境影响物,PFCs是否通过干扰甲状腺激素对不孕女性辅助生殖产生影响尚不清楚。因此本研究分为四个部分,围绕甲状腺激素及其环境影响物全氟化合物暴露与不孕女性辅助生殖结局的关系展开。前三部分围绕甲状腺功能减退对不孕妇女体外受精/卵泡浆内单精子注射-胚胎移植（in vitro fertilization or intra-cytoplasmic sperm injection and embryo transfer,IVF/ICSI-ET）结局的影响及甲状腺功能减退导致流产的机制展开。最后一个部分旨在评估卵泡液PFCs暴露与不孕妇女辅助生殖结局的关系,为下一步深入研究PFCs是否通过干扰甲状腺激素,从而影响不孕妇女的辅助生殖结局奠定基础。首先,我们在4720例行IVF/ICSI-ET助孕治疗的不孕患者中筛选到270例SCH患者,给予LT4替代治疗。比较两种孕前TSH控制范围（TSH<2.5m IU/L组及TSH 2.5-4.2m IU/L组）对接受LT4治疗的SCH不孕患者IVF/ICSI-ET结局的影响。研究发现,孕前经充分LT4替代治疗的SCH患者（TSH 0.2-4.2m IU/L）与甲功正常者比较,临床妊娠率及流产率均无显著差异。TSH≥2.5m IU/L组与TSH<2.5m IU/L组比较,两组间COH后不同时间点甲功变化趋势相同,但TSH≥2.5m IU/L组ET后14天TSH>4.2m IU/L的比例显著高于TSH<2.5m IU/L组（77.8%vs 40.9%,p=0.018）。其次,我们纳入甲状腺功能正常的不孕患者299例。HCG日收集患者血清。取卵日留取患者卵泡液。电化学发光法检测血清及卵泡液甲状腺激素及甲状腺自身抗体。分析了血清与卵泡液（follicular fluid,FF）甲状腺激素的差异,及其对IVF结局的影响。研究发现,血清与卵泡液甲状腺激素及甲状腺自身抗体之间存在正相关关系;临床妊娠组血清T4[121.9（104.8,140.8）vs 114.1（98.6,130.6）nmol/L,p=0.026],FT4[(19.0（17.7,21.8）vs 18.6（17.0,20.1）pmol/L,p=0.026]以及T4/T3比[62.5（55.7,66.2）vs 59.4（53.4,64.9）,p=0.029],卵泡液FT4[19.0（17.5,21.3）vs 18.1（16.8,19.9）pmol/l,p=0.009]及卵泡液T4/T3比[52.6（46.4,57.3）vs 50.0（43.7,53.1）,p=0.004]均显著高于移植失败组。再次,我们通过建立甲减大鼠模型及细胞试验分析了甲减对孕鼠子宫内膜蜕膜化的影响及其可能机制。研究发现甲减孕鼠胚胎种植位点减少,同时子宫内膜LIF及其受体表达上调;hESC细胞蜕膜化过程中TSH能够协同孕酮活化LIF/JAK1/STAT3通路。最后,我们通过分析卵泡液内全氟化合物（polyfluorinated chemicals,PFCs）的水平,评估了PFCs与卵巢低反应性（poor ovarian response,POR）不孕妇女辅助生殖技术（assisted reproductive technology,ART）后妊娠率的关系。研究发现,在校正年龄和BMI后,全氟辛酸（perfluorooctanoic acid,PFOA）、全氟壬酸（perfluorononanoicacid,PFNA）、全氟己基磺酸及其盐类（perfluorohexane sulfonate,PFHx S）和∑PFAS与POR妇女ART后妊娠概率降低密切相关（PFOA最高与最低三分位组比较:OR=1.95,95%CI:1.61,2.38;PFHx S最高与最低三分位组比较:OR=1.95,95%CI:1.61,2.35;∑PFAS中间三分位组与最低三分位组比较:OR=3.31,95%CI:2.74,3.89）。全氟辛烷磺酸和全氟正十一酸与胚胎移植失败呈负相关。胚胎移植失败与其他PFCs无关。当使用活产作为结局变量时,也得到了类似的结果。综上所述,本研究发现,1.SCH患者孕前严格控制TSH水平（TSH0.2-2.5m IU/L）可能无益于改善IVF/ICSI-ET后妊娠结局。但孕前严格控制TSH水平可能可以减少SCH患者COH后的甲功波动风险。2.血清和卵泡液中甲状腺激素水平与IVF/ICSI结局有关。3.TSH可能通过活化LIF/JAK1/STAT3通路影响子宫内膜间质细胞蜕膜化。4.卵泡液中PFCs暴露水平与卵巢低反应不孕妇女的不良辅助生殖结局相关。