肿瘤组织具有的异质性、对外界改变的动态适应性及协调周围环境支持自身增殖和转移的利己性,对癌症的精准、高效、彻底治疗提出了巨大挑战。传统的化疗、放疗及光疗等治疗模式中所使用的小分子治疗制剂面临着水溶性差、体内循环时间短、易被生理环境降解等问题,其应用受到了一定程度的限制。纳米技术近年来的迅速发展为抗癌药物的递送提供了新的途径,利用纳米级尺度材料的尺寸优势、可调节的物理化学性质、较高的生物利用度及较小的毒副作用,可以实现药物的靶向运输。早期的研究致力于通过药物的高效递送直接诱导肿瘤细胞凋亡,在短期内可以取得较好的治疗效果,但是残存的肿瘤的细胞可以在异常肿瘤微环境（Tumor microenvironment,TME）的滋养下卷土重来,造成复发和转移,引起患者五年生存率低,为癌症治疗带来了巨大挑战。因此本论文研究了从肿瘤细胞层面到肿瘤微环境层面的治疗模式:发展了基于适配体的多重药物靶向递送体系,实现了针对肿瘤细胞的精准治疗;首次提出了基于细胞器脂滴（Lipid droplet）的抗癌药物递送载体,利用肿瘤细胞与其他细胞的相互作用机理来增强治疗效果;并设计了能够适应并重塑肿瘤微环境的纳米框架,实现了对原发性肿瘤及转移性肿瘤的有效抑制,为实现癌症的精准、高效、全面治疗提供了新的思路。具体内容如下:1、针对肿瘤细胞的药物精准递送为提高靶向治疗效率和减小副作用,我们利用适配体的识别能力和生物相容性,设计了一种生物可降解的多重靶向药物递送系统,用于治疗人上皮生长因子受体（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2,HER2）过表达的乳腺癌。在这个纳米载体中,特异性的HER2适配体（HB5）和三磷酸腺苷（ATP）适配体级联组装,分别识别癌细胞表面过表达HER2受体和癌细胞内过表达的ATP水平。ATP适配体、抗癌药物（Epigallocatechin gallate,EGCG）和硫酸鱼精蛋白协同形成三元复合物,作为响应细胞内高ATP水平的药物释放开关。随后利用脂质载体包裹结构松散的三元复合物并修饰HER2适配体,以集成主动靶向效应和刺激响应性能,保证位点特异性药物运输和在细胞内源性信号触发下的药物释放,减少潜在的药物泄露。这种多重生物分子封装的纳米载体在细胞和活体层面均显示出对肿瘤生长的抑制及较好的生物相容性,提供了一种可靠的、精准运输和生物安全的药物递送平台。2、借鉴肿瘤细胞与脂肪细胞的相互作用机理发展基于细胞器脂滴的药物递送体系受肿瘤与脂肪细胞之间异常活跃的相互作用启发,我们首次采用了一种来源于脂肪细胞中的细胞器——脂滴,作为一种可控且生物相容的载体来递送抗癌药物。我们验证了分离出的脂滴不仅可以保持其与其他细胞器相互作用的生理功能,并且在负载脂质修饰的光敏剂（Pyrolipid）之后,能以包括活性氧产生,脂质过氧化及内质网应激在内的多种途径增强癌症光动力学治疗的效率。当药物负载进脂滴后,其抗癌活性增加了6.0倍,体内实验结果也表明载药脂滴能够明显抑制肿瘤生长且具有很小的副作用。3、发展适应并重塑肿瘤微环境的纳米药物递送系统,有效抑制肿瘤生长和肿瘤转移异常的肿瘤微环境不仅促进了肿瘤扩散和转移,还为治疗药物有效进入肿瘤提供了生理屏障,为癌症治疗带来了巨大挑战。因此,我们设计了一种核-卫星结构的尺寸可转变的纳米框架（用T-PFRT表示）,其能够同时适应和重塑TME以增强光动力治疗效果,抑制肿瘤生长和肿瘤转移。所设计的纳米框架能够响应肿瘤微环境中过表达的基质金属蛋白酶（MMP2）,使得负载有TGFβ信号通路抑制剂和携氧血红蛋白的核结构用于基质重塑和乏氧改善,包裹有光敏化剂的卫星粒子克服基质屏障和乏氧屏障,渗透进入肿瘤深处进行光动力治疗,抑制原发性肿瘤生长,防止肿瘤转移。