研究背景目前,随着放射诊断技术及介入治疗的发展,造影剂被大量应用于放射介入操作尤其是冠脉造影中,由此引起的造影剂肾病(Contrast-Induced Nephropathy, CIN)已引起广泛关注。CIN的定义和诊断标准目前尚不统一,通常定义为在排除其他可能造成肾功能减退因素的情况下,造影后24至48小时内患者血清肌酐(Serum Creatinine, SCr)较造影前绝对值升高0.5mg/dL (44.8μmol/L)或相对值升高25%。CIN患者SCr通常在48～72h内升高,4～5天达峰值,一般在7～10天后回复至基础值。由于目前各研究中受试对象的CIN危险因素、造影剂种类与剂量及CIN的定义等存在不同,报道的CIN发病率差异较大。肾功能正常的患者在冠脉造影中的CIN发病率为0%-0.5%,肾功能不全患者发病率为10%-40%,而糖尿病合并肾功能不全患者的CIN发病率可高达50%。除了糖尿病和肾功能不全,CIN其它危险因素还包括高龄(>70岁)、充血性心力衰竭、脱水、应用肾毒性药物及大剂量应用造影剂等。作为引起医源性急性肾功能衰竭的第三位主要原因,CIN可导致临床预后不良、住院时间延长、治疗费用增加及死亡风险增加。CIN的发生机制尚未完全阐明。CIN的发病机制可能有造影剂导致的肾脏血流动力学改变、造影剂介导的氧化应激损伤及造影剂对肾小管的直接毒性作用。造影剂进入血管后先引起肾血管短暂性舒张,随后持续性的收缩,导致局部血流灌注不足,从而造成肾脏髓质缺血、缺氧,继而会引起氧自由基的产生和氧化应激损伤。同时造影剂的粘滞性和高渗透性会导致肾脏血流减慢和肾血管栓塞,加重肾组织的损伤。至今为止尚没有治疗CIN的有效手段,只能通过控制危险因素降低发病率。只有水化疗法、减少造影剂用量、避免使用肾毒性药物等预防措施被普遍认可。而其它的一些措施,如血液滤过、非诺多泮、小剂量多巴胺、钙离子通道拮抗剂、袢利尿剂、甘露醇、腺苷、心房利钠肽等,其相关研究结论尚存在争议,仍需要更大规模的研究进一步证实。N一乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine, NAC)是氧自由基直接清除剂。其本身是人体内谷胱甘肽合成的前体,而谷胱甘肽具有强大的自由基清除作用。同时NAC可通过增加一氧化氮(NO)释放扩张肾脏血管,从而改善肾脏灌注。因此NAC的抗氧化和血管扩张作用被认为可以预防C1N的发生。但由于首过肝代谢作用,口服NAC的生物利用度的较低,只有4%到1096不等,提示只有一小部分的口服给药剂量可用于肾脏保护。鉴于NAC静脉和口服给药方式在药效学和药物动力学上的显著差异,有研究认为NAC的静脉给药方式能够更有效的CIN。但与口服NAC的试验结果类似,相关研究结果差异也较大,一些研究表明静脉注射NAC可显著降低CIN的发病率,另一些研究表则未能表明患者显著获益。而目前尚未有Meta分析对静脉应用NAC预防CIN的有效性进行系统评价。目的系统性评价静脉注射N-乙酰半胱氨酸(NAC)预防造影剂肾病(CIN)的有效性及安全性,以期为临床用药提供相关依据。方法1按照Cochrane系统评价要求制定详细的纳入与排除标准,包括研究对象的特征、干预措施以及结局指标的测量等。2根据设定的标准制定出全面、系统的检索策略。计算机检索OVID、 MEDLINE、EMBASE、Web of Science、Cochrane Central Register of Controlled Trials等数据库,手动检索国际上重要的心脏病、肾病会议论文集,纳入2012年9月前研究静脉应用N-乙酰半胱氨酸预防造影剂肾病的相关随机对照实验。主要的结局指标为造影剂肾病。次要结局指标为需要透析、死亡率和住院时间等。3按照随机对照试验(RCT)的质量评价标准对各纳入试验的方法学质量进行严格的评价。评价项目包括随机方法、纳入和排除的标准、安慰剂的使用、盲法实施、失访退出的报告、随机分配方案隐藏、意向性治疗分析和组间基线相似情况等。另外,通过Jadad评分表对每个纳入试验的整体质量进行评价。4在严格的质量评价后,对各相关研究进行资料数据提取。提取的数据包括：受试对象的基本资料(平均年龄、男女比例、基础肌酐水平、糖尿病比例、造影类型、受试对象纳入和排除标准、造影剂用量及种类、水化方案、造影剂肾病的定义和NAC的给药方案等)。使用随机效应模型进行数据合并同时评估异质性大小和发表偏倚。使用Meta回归分析探讨研究间异质性的主要来源。结果1资料概括：本Meta分析共纳入10项随机对照试验。共包括1916名患者,其中NAC组962例,对照组954例。在纳入的试验中,患者的人口学特征、试验纳入标准、给药方案及试验质量均有所差异。CIN的定义在各试验中上也存在一定差异。纳入的10项研究均采用了低渗或等渗非离子型造影剂及水化疗法,但水化液体总量未详细报告。平均造影剂用量最低为120毫升,最高为230毫升。各研究纳入的患者基线水平一致,具有可比性。2Meta分析结果2.1主要终点指标(造影剂肾病)：各研究间的CIN发病率差异较大。对照组CIN的发病率为5.9%至23.8%,平均发病率为14.3%。NAC组CIN发生率为2.5%至16.0%,平均为发病率7.9%。在纳入的10项研究中,3项研究表明静脉应用NAC可显著降低CIN发病风险,而另外7项试验未能证明NAC预防CIN的有效性。使用随机效应模型对各试验进行合并,得出的CIN相对危险度(RR)为0.68(95%CI,0.46～1.02,P=0.06)。表明与对照组相比,静脉应用NAC可使CIN发病率降低32%,但差异仅具有临界显著性(P=0.06)。由于异质性分析提示各研究间存在显著异质性(Q=17.42,P=0.04；I2=48%),因此下结论尚需谨慎。2.2敏感性分析：首先,仅纳入行心导管检查或外周血管造影的试验,即排除Poletti等的研究。此时CIN相对危险度为0.72(95%CI,0.47-1.09,P=0.12),而异质性依然显著(P=0.03)。随后,排除应用较低剂量NAC的试验(总剂量<1000mg)。即剔除Webb等的试验(500mg)。重新计算的CIN相对危险度较前无明显变化,但结果显示出统计学差异(RR=0.59；95%CI,0.36-0.97,P=0.04),并再次观察到显著异质性。最后,仅纳入高质量研究,即Jadad评分不小于3分的研究。重新计算出的CIN相对危险度为0.77(95%CI,0.50-1.15,P=0.20),且未观察到显著异质性(P=0.23)。2.3Meta回归：通过随机效应模型单因素Meta回归分析,对一些可能引起异质性的因素进行探讨。Meta回归结果显示,研究间的异质性可部分由试验样本量大小解释(coefficient=0.98.P=0.08).其余分析表明,异质性无法由患者基础肾功能(P=0.16)、造影剂用量(P=0.92)、糖尿病患者比例(P=0.83)等解释。相似的,异质性无法由试验质量方面的因素解释,如：是否使用双盲(P=0.17)、意向性治疗分析(P=0.30)、分配隐藏(P=0.17)或Jadad评分大小(P=0.59)。2.4发表偏倚：通过漏斗图检测发表偏倚。结果显示漏斗图图形不对称,图形右下方底部有缺口,表明一些小样本量阴性试验可能未发表。定量检验进一步证实了发表偏倚的存在(Egger’s test,P=0.013).2.5次要终点指标(透析、死亡及住院时间)：发生急性肾功能衰竭需要透析治疗的情况非常少。1914位患者中仅有7例发生,其中NAC组4例,对照组3例。需要透析的相对危险度为0.72(95%CI,0.34-4.75,P=0.72),未观察到显著性异质性存在(P=0.32)。在纳入的试验中,仅4项试验报告了院内死亡率。对这4项试验合并后得出的院内死亡率相对危险度为0.67(95%CI,0.32-1.40,P=0.29)。未观察到显著异质性(P=0.99)。 Carbonell等人的研究同时报告了1年的死亡率,其NAC组患者死亡率与对照组相比较低,但差异无显著性(15.4%vs.21.4%, NAC vs.对照组,P=0.67)。在纳入的试验中,有3项试验报告了住院时间。但由于各试验对数据的描述方式不同(中位数或平均数),加之无法获得试验原始数据,因此为未进行合并分析。在这3项试验中,NAC组的患者住院时间较对照组均未显著缩短。2.6不良反应：NAC在小剂量应用时,不良反应少见。纳入的试验中,仅Baker等的研究中出现了不良事件。该研究在静脉给予NAC负荷剂量150mg/kg时,皮肤瘙痒、潮红和皮疹的发生率较高(14.6%)。但这些不良反应在停药和给予氢化可的松后可迅速缓解。结论本研究表明,静脉应用N-乙酰半胱氨酸预防造影剂肾病的有效性目前还难以明确。多中心、大样本、设计完善,以临床相关结局为终点指标的随机对照试验还有待进行,以更充分地评估静脉应用N-乙酰半胱氨酸对造影剂肾病的预防作用。