目的:中医药干预抗结核化疗导致的肝损伤具有明显的优势,临床报道数量多,治法多样,但缺乏系统评价与挖掘。本研究拟采用系统评价、数据挖掘、实验验证相结合的方法总结中医药疗法干预抗结核化疗肝损伤的辨治规律,为临床用药提供参考。首先对近年来国内外相关文献进行系统评价以增强中医药疗法的可信度,继而以数据挖掘总结其方药经验,最后将数据挖掘得出的结果进行高通量药效筛选验证,将文献数据挖掘与药效实验验证相结合,筛选活性药物与成分,探索构建抗痨保肝药物筛选新模式。方法:1.系统评价中医药干预抗结核化疗致肝损伤的有效性和安全性。计算机检索中国知网、万方、中国生物医学文献数据库（CBM）、读秀、维普、PubMed、Web of Science等数据库,搜集中医药干预抗结核化疗肝损伤的随机对照试验（RCT）,检索时段均为建库至2019年10月15日。提取资料并评价纳入RCT的偏倚风险后,使用RevMan 5.3软件进行Meta分析。2.收集上文数据库中有关中医药干预抗结核药化疗肝损伤的临床报道和实验研究的期刊论文、学位论文、学术专著。对纳入研究的方法学质量进行评价筛选,提取其中的合格方药数据,检索时限均从建库至2019年10月15日,构建本研究保肝方药文献数据库。采用中医传承辅助平台系统（V2.5）进行数据挖掘,运用复杂系统熵聚类等多种无监督数据挖掘方法对数据进行分析,获得干预抗结核化疗肝损伤的核心方药。3.用8 mmol/L异烟肼处理发育至72h的Tuebingen品系斑马鱼,于加药后72hpe（hour post exposure）观察斑马鱼的死亡率、畸形率和肝脏形态变化情况,构建抗结核药致肝损伤的斑马鱼幼鱼模型。继而联用不同浓度的甘草酸二铵验证该模型的可靠性与适用性。再将不同浓度的待筛选高频药物:柴胡、茯苓、白芍、茵陈、炙甘草、丹参、郁金、白术以及核心方药组合（柴胡、茯苓、白芍、炙甘草、茵陈）与异烟肼联用,分别处理发育至72h的斑马鱼,于72hpe观察斑马鱼的死亡率、畸形率和肝脏形态变化情况。初筛后得到各待筛选药物最佳保肝浓度,使用CZ320品系肝脏特异性荧光标记斑马鱼进一步验证。结果:1.系统评价结果显示:共纳入15个RCT,共计1282位患者。与常规保肝治疗比较,中医药干预抗结核化疗致肝损伤的有效率[RR=1.82,95%CI（1.46,2.27）,P＜0.01]、ALT[MD=-51.06,95%CI（-54.50,-47.63）,P＜0.01]、AST[MD=-64.51,95%CI（-75.82,-53.20）,P＜0.01]、TBiL[MD=-10.87,95%CI（-13.40,-8.33）,P＜0.01]均优于对照组。2.数据挖掘结果显示:共纳入340首处方,涉及药物225种,用药总频次3810次。①可得到使用频次在10以上的药物70味,前3类中药依次为:补虚药（29.03%）、清热药（16.51%）、利水渗湿药（13.65%）,体现了补虚、清热、利湿是本研究最常用治法。按频次降序排列,余下药物分类为活血化瘀类、解表类、理气类、化痰止咳平喘类等。②四气属性以频率降序排列,依次为寒药（55.31%）,温药（26.05%）,平药（16.30%）等。③五味属性以频率降序排列,依次为苦味（38.82%）,甘味（31.15%）,辛味（20.36%）等。④归经属性以频率降序排列,依次为肝经,脾经,心经,肺经,胃经,胆经,肾经。可见抗结核化疗致肝损伤的病位主要在肝、脾,病久必累及肾。⑤高频药对按使用频率降序排列有:柴胡-白芍、柴胡-茯苓、柴胡-炙甘草、柴胡-茵陈、柴胡-丹参、柴胡-郁金等。常用药对组合有:解表-补虚药对、解表-利水渗湿药对、解表-活血化瘀药对、补虚-补虚药对、解表-清热药对。体现了在补虚、清热、利湿的治则下,重用柴胡疏肝解郁的用药特点。⑥关联规则揭示本研究的核心药物组合为:柴胡、茯苓、白芍、炙甘草、茵陈。⑦基于复杂系统熵聚类算法,得到6对核心组合,组成6个新方。3.实验筛选结果显示:与空白对照组相比,8mmol/L异烟肼给药组的Tuebingen品系斑马鱼畸形率、死亡率均显著上升,形态学出现鱼鳔缺失或减小、卵黄囊吸收延滞、心包水肿、脊柱弯曲。其后在此模型基础上,联用甘草酸二铵给药,结果显示随着甘草酸二铵给药浓度的增加,斑马鱼畸形率、死亡率均显著下降,至高浓度时畸形率略有上升,形态学上均发育正常。故本研究选用8mmol/L异烟肼给药72h建立斑马鱼异烟肼肝损伤模型。随着给药浓度的增加,柴胡、茯苓、白芍、茵陈、炙甘草、丹参、郁金、白术以及核心方药组合（柴胡、茯苓、白芍、炙甘草、茵陈）干预下的异烟肼肝损伤模型,斑马鱼幼鱼的畸形率、死亡率均显著下降。至各药物高浓度给药时,畸形率、死亡率又略有上升。形态学上各筛选药物组均发育好于模型组。柴胡、茯苓、白芍、炙甘草、丹参、茵陈、白术、郁金以及核心方药组合干预斑马鱼幼鱼异烟肼肝损伤模型的最佳浓度分别为100、400、200、100、100、100、200、200、100μg生药/mL,最佳浓度上下的低剂量、高剂量水提液保肝作用均有所下降。在CZ320品系肝脏荧光斑马鱼肝损伤模型验证中,与空白对照组相比,模型组的斑马鱼肝脏荧光面积显著下降,荧光光密度显著降低。与模型组相比,待筛选药材组的斑马鱼肝脏荧光面积显著上升,荧光光密度显著增强。结论:通过系统评价、数据挖掘、实验验证相结合的方法对近年来国内外中医药疗法干预抗结核化疗肝损伤的有关文献进行研究,可得出以下结论:1.系统评价部分当前证据证明,中医药保肝治疗更有利于缓解与控制抗结核化疗中产生的肝损害,对保证结核病患者足量、规律化疗,控制病情、顺利完成抗结核化疗方案具有重要的意义。受限于纳入RCT的质量与数量,上述结论尚需开展更多高质量的循证医学研究予以验证。2.数据挖掘部分根据数据挖掘的结果以药测证,抗结核化疗肝损伤的病因病机应为:痨病在先,化疗后药毒伤肝,病位主要在肝、脾,病久必累及肾。总体本虚标实,以药毒、湿热、气滞、血瘀为标,以肝、脾、肺、肾气血亏虚为本。治疗当以补虚、清热、利湿为总原则,注重肝脾同治。以疏肝解郁,健脾养血,清利湿热为基本治法,兼顾活血化瘀、理气化痰、止咳平喘。本研究的核心药物组合为:柴胡、茯苓、白芍、炙甘草、茵陈。本研究通过无监督的熵层次聚类分析得到6个新处方,与补虚、清热、利湿的总原则并不冲突,在治法上各有侧重,下一步需要通过药学与临床实验对新方作进一步的验证。3.实验筛选部分基于数据挖掘技术得到的中医药干预抗结核化疗肝损伤的高频药物与核心方药组合,在斑马鱼幼鱼异烟肼肝损伤模型上均显示出一定的保肝作用。这些药物干预的最佳浓度大致在100～200μg生药/mL范围波动,低剂量、高剂量水提液保肝作用均有所下降。本研究在一定程度上验证了数据挖掘技术的可靠性与适用性,将文献数据挖掘筛选与药理实验验证筛选相结合,探索构建了一种药物筛选的新模式。