【摘 要】
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恶性实体肿瘤的快速繁殖和易转移等特性,使得其成为人类健康的头号杀手。相比于传统的化学疗法,各种疗法的协同治疗拥有更加显著的疗效和更加小的副作用。因为纳米药物载体拥有高效的载药能力,并且纳米药物载体可以增加药物的体内循环时间和在肿瘤区域的滞留能力,因此纳米药物载体已经被广泛应用于各种抗癌药物的递送环节。中空介孔二氧化锰拥有高效的脂溶性小分子抗癌药物的载药能力,所以将中空介孔二氧化锰用于癌症治疗是非常
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恶性实体肿瘤的快速繁殖和易转移等特性,使得其成为人类健康的头号杀手。相比于传统的化学疗法,各种疗法的协同治疗拥有更加显著的疗效和更加小的副作用。因为纳米药物载体拥有高效的载药能力,并且纳米药物载体可以增加药物的体内循环时间和在肿瘤区域的滞留能力,因此纳米药物载体已经被广泛应用于各种抗癌药物的递送环节。中空介孔二氧化锰拥有高效的脂溶性小分子抗癌药物的载药能力,所以将中空介孔二氧化锰用于癌症治疗是非常有研究价值的。本文的第一个方案采用了一种新颖的光动力疗法来抑制实体瘤的生长并在细胞实验和小鼠实验中取得了较好的治疗效果。传统的光动力疗法需要光敏剂和激发光源的共同作用,由于外部光源穿透力的限制和癌变细胞对于光敏剂的摄入不足,光动力疗法的应用和发展受到了很大阻碍。因此本文提出了一种用葡萄糖氧化酶（Glucose oxidase,GOx）包裹的中空介孔二氧化锰纳米球（Hollow MnO2,HMnO2）负载光敏剂二氢卟吩E6（Ce6）和双草酸酯（CPPO）的纳米反应器（HMPP-Ce6＆CPPO-GOx,HMPP-C＆C-GOx）。双草酸酯可以为Ce6产生活性氧（ROS）提供化学动力。双草酸酯的存在使得活性氧的产生不再依靠外部光源。本文的方案可以在一定程度上解决外部光源对于生物组织穿透性不足的问题。再者中空介孔二氧化锰的大量载药能力解决了实体瘤附近光敏剂难以聚集的问题。当细胞摄取药物后,葡萄糖在GOx的催化下产生大量的过氧化氢（H2O2）,H2O2不仅促使二氧化锰壳解体释放药物还可以产生氧气用以改善肿瘤微环境,更能使CPPO活化并传递能量给Ce6将O2转化为活性氧（ROS）并在葡萄糖氧化酶的饥饿治疗的加持下令癌细胞死亡。在细胞实验中,使用浓度为10μg/mL的HMPP-C＆C-GOx孵育4 h和6 h后,可以对A549细胞达到半致死率和全致死率。在小鼠活体实验中,使用药物浓度为1.5mg/mL（按照MnO2的浓度进行计算）对荷瘤小鼠进行治疗。在治疗期过后,不同实验组的小鼠肿瘤体积大小和空白对照组相比竟高达10倍以上。随后采用了Tunel法对小鼠肿瘤组织进行免疫荧光染色和拍照,空白对照组和实验组不同的颜色显示证明了不同药物对于小鼠肿瘤细胞的不同的杀伤性。使用HMPP-C＆C-GOx进行治疗的肿瘤组织出现了大面积的肿瘤组织凋亡现象。在第二个方案中本文依旧采用光疗的治疗方式作为治疗癌症的主要手段。近年来具有聚集诱导发光（Aggregation-Induced Emission,AIE）的AIE分子在癌症治疗领域大放异彩,但是在治疗过程中如何将大量AIE分子运送到癌变区域仍旧是一大研究重点。得益于中空介孔二氧化锰的高效载药能力,将中空介孔二氧化锰作为AIE分子的运输载体无疑是一种解决方案。用中空介孔二氧化锰装载大量具有光热性能的AIE分子和Hsp 90蛋白抑制剂（Hsp 990）后,用癌细胞膜封装制成了一种能够进行癌细胞膜同源仿生靶向的纳米“火车”（HMP-AIE＆Hsp 990-M,HMP-A＆H-M）。药物在癌细胞膜的靶向下被癌细胞摄取后,因为癌细胞内还原性谷胱甘肽（GSH）和过量的H2O2的作用导致中空介孔二氧化锰外壳破碎释放AIE分子和Hsp 90蛋白抑制剂。当采用激光照射肿瘤部位,AIE分子聚集转化光能产热。除此之外,由于Hsp 90蛋白的活性被Hsp 990抑制,癌细胞对热的敏感性被增强,进而导致癌细胞的低温光热死亡。体外药物性能验证表明,中空介孔二氧化锰对于所使用的的AIE分子的载药量高达82%。体外药物性能实验和细胞内光热性能实验表明,经过5 min的激光照射后可以使温度上升约25℃,这足以用于光热疗法进行癌症治疗。
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