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癌症已被认为是目前危害全世界人类健康的重大疾病,严重限制了人类的生存质量和社会经济的发展。多西紫杉醇(DTX)具有较强的抑制肿瘤细胞作用,作为目前治疗乳腺癌和非小细胞肺癌最有效的单剂化疗药物之一,DTX在癌症的临床治疗上得到了广泛的应用。然而DTX水中溶解度差、与P-gp和血浆蛋白结合率高、生物利用度低、上市剂型存在严重副作用等特点,在很大程度上阻碍了DTX药理活性的最大实现。研发新型DTX口服药物传递系统,致力于大幅度改善DTX的溶解度、增强抗癌活性、提高生物利用度和安全性并降低不良反应,是药物制剂领域和药剂科研工作者的重要任务。1本文首先考察了6种环糊精(CD)对DTX的增溶和包合能力,实验结果显示DTX的水中溶解度随CD浓度的增大而增大,并在此基础上制备了不同摩尔比例的DTX-CD固体包合物。首次考察了多种化合物与DTX形成共晶的可能性和共晶物对DTX的增溶能力,成功制备了DTX-烟酰胺(DTX-NA)共晶物。试验结果表明DTX-CD包合物和DTX-NA共晶物都能显著改善DTX的水中溶解度,并采用红外光谱、粉末X-射线衍射、差示扫描量热法等多种理化手段验证了包合物和共晶物的形成。2利用壳聚糖(CS)为纳米载体材料,采用离子交联法制备了DTX-CD包合物CS纳米粒、DTX-NA共晶物CS纳米粒和相应的DTX-CD包合物小檗胺双载药CS纳米粒、DTX-NA共晶物小檗胺双载药CS纳米粒,考察了各CS纳米粒的最佳处方条件和制备工艺,并对各种CS纳米粒进行性质表征：四种纳米粒的粒径分别为202.2±21.9nm、197.8±16.9nm、230.1±19.1nm和219.8±19.3nm;PDI值均小于0.28；Zeta电位值介于25-32mv之间；DTX的包封率均在80%以上,BB的包封率也在78%以上；各CS纳米粒的收率均大于60%；透射电子显微镜(TEM)下观察,各CS纳米粒样品都呈现形态均一的球形粒子。试验数据显示各载药CS纳米粒的制备方法可靠,重现性好,此方法下制备的各CS纳米粒的性质均符合制剂要求。3细胞生物学试验结果显示DTX-CD包合物CS纳米粒、DTX-NA共晶物CS纳米粒和各自相应的双载药CS纳米粒均显著提高了DTX对MCF-7肿瘤细胞的抑制作用。四种载药CS纳米粒对肿瘤细胞的IC50值分别为59.21 ±5.51ng/mL、 52.44±4.67ng/mL、 51.64±2.36ng/mL和45.09±3.36ng/mL,均小于DTX原药的IC50值(71.85±4.19ng/mL),各纳米粒都显示了较强的细胞毒作用。DTX作为外排蛋白P-gp的底物,细胞摄取在很大程度上受到了P-gp外排的影响,细胞定量摄取和共聚焦激光显微镜观察都表明了MCF-7细胞对载药CS纳米粒具有较大的摄取量和摄取率,并且细胞对纳米粒的摄取呈浓度和时间正依赖性关系；DTX浓度为10μg/mL时,四种DTX载药CS纳米粒的4h累计细胞摄取量分别为：34.76±5.69ng/mL、76.28±9.34ng/mL、 65.59±6.73ng/mL和91.34±11.73ng/mL。各载药CS纳米粒均显示了较强的细胞凋亡诱导作用,并能有效地将MCF-7细胞的细胞周期阻滞在G2/M期,使G1期比例明显减小,G2期比例明显增加。MCF-7细胞中survivin mRNA的表达也受到了各种载药CS纳米粒的明显抑制,抑制作用与作用时间和浓度存在着线性相关的关系,即随着CS纳米粒作用时间和浓度的增加,细胞内survivin mRNA表达受到抑制的现象越明显：DTX浓度为10μg/mL时,各载药CS纳米粒作用24h后MCF-7细胞内survivin mRNA的表达量分别为62±%、51±8%、48±±5%和42±4%。试验结果表明DTX-NA共晶物小檗胺双载药CS纳米粒具有最强的抗肿瘤效应。4体外小肠透过实验显示各种载药CS纳米粒均可以促进DTX的小肠吸收,同时抑制DTX的小肠外排。口服灌胃给药后,大鼠体内药动学考察表明DTX原药本身的Cmax、Tmax和AUCo→t值较低,体内停留时间极短,DTX在大鼠体内符合双室模型；各种载药CS纳米粒均能加大DTX的Cmax、Tmax、AUCo→t值和体内停留时间,显著降低血浆清除率；DTX原药的AUC0→值为216.96±10.47h·ng/mL, DTX-CD包合物CS纳米粒、DTX-NA共晶物CS纳米粒和相应的DTX-CD包合物小檗胺双载药CS纳米粒、DTX-NA共晶物小檗胺双载药CS纳米粒的AUCo→t值分别为3140.56±105.72h·ng/mL、 3760.14±111.78h·ng/mL、4850.67±189.22h·ng/mL和5277±209.14h·ng/mL,各载药CS纳米粒相对于DTX原药的口服Frel(%)分别为1447.53%、1733.58%、2235.84%和2432.25%。药动学考察结果显示,CS纳米粒作为DTX口服制剂载体具有明显的优势,其中以DTX-NA共晶物小檗胺双载药CS纳米粒改善DTX药动学特征的能力最强。综上所述,本论文制备的DTX-环糊精(DTX/SBE-β-CD)包合物和DTX-烟酰胺(DTX-NA)共晶物可有效地提高DTX的水中溶解度；在此基础上以壳聚糖(CS)为纳米粒材料,小檗胺(BB)为增敏药物,成功地制备了DTX-CD包合物BB双载药CS纳米粒和DTX-NA共晶物BB双载药CS纳米粒,并首次考察了DTX-NA共晶物的理化性质和DTX-NA共晶物BB双载药CS纳米粒作为新型药物载体的能力。分析、比较了不同载药CS纳米粒的细胞生物学和体内、外药动学特征,着重评价了各种双载药CS纳米粒的抗癌活性和Frel。试验数据表明DTX-NA共晶物BB双载药CS纳米粒可大幅提高DTX的抗肿瘤活性,并显著改善了DTX的大鼠体内药动学特征,拥有其它载药CS纳米粒所不具备的作为新型口服药物载体的优势和潜力：目前药物制剂领域对DTX共晶物的研究较少,本研究为今后新型DTX药物载体和共晶药物的设计提供了实验依据和新的思路。