癫痫是以脑部神经元异常放电为特征的慢性脑功能障碍的临床综合征,其中约30%即使通过规范及合理的抗癫痫药物治疗后仍不能控制发作的称为药物难治性癫痫。局灶性皮质发育不良(Focal cortical dysplasia,FCD)是脑皮质发育畸形的一类亚型,是儿童最常见、成人第二常见的局灶性药物难治性癫痫的病因。手术切除致痫区是药物难治性FCD癫痫患者最有效的治疗方法,术后癫痫无发作率在40%-75%之间。2011 年国际抗癫痫联盟(International league against epilepsy,ILAE)将 FCD 分为三型:Ⅰ型为存在皮质分层异常的皮质畸形,根据放射状、切线状和两者都有的异常皮质分层,依次分为Ⅰa型,Ⅰb型和Ⅰc型;Ⅱ型为存在皮质分层异常及异形神经元,根据伴或不伴气球样细胞分为Ⅱa和Ⅱb型;Ⅲ型为皮质分层异常伴紧临的其他可能致痫区,如海马硬化、肿瘤、血管畸形及出生后早期任何获得性损害(感染、围产期缺血性损害等),并依次分为Ⅲa型、Ⅲb型、Ⅲc型及Ⅲd型。目前多数脑皮质发育畸形的研究都是基于FCD Ⅱ型展开,对FCDⅠ型及其亚型了解甚少;且既往研究关于FCD分型的依据较多,没有统一的分类标准,基于2011年ILAE的最新分型的研究甚少。因此,本文的第一部分,我们拟通过大样本病理证实的FCDⅠ型和Ⅱ型患者观察其临床特征及术后一年预后情况,并探讨影响其手术预后的相关因素。高分辨MRI是检测FCD致痫区的常用检查工具,但仍有50-80%患者因病灶太微小而不能在MRI上被肉眼识别,尤其是FCDⅠ型。准确评估致痫区的位置及范围是难治性癫痫手术切除术成功的先决条件。研究表明MRI阴性是FCD癫痫患者术后复发的独立危险因素,MRI阴性患者术后癫痫发作控制率仅为MRI阳性患者的30%-50%。近期研究表明MRI后处理技术对FCD微小病灶的检出有一定的帮助。形态学分析程序(Morphometry analysis program,MAP)是基于体素的形态学的多种MRI后处理方法集合的有助于提高FCD检出率的计算机软件程序。目前研究发现MAP对MRI 阳性的FCD(尤其是FCDⅡ型)的检出率达98%-100%,对MRI阴性的FCD检出率为43%-48%。然而目前研究的样本基于MRI阴性为主,且样本量较小,尚没有基于FCDⅠ型检出率的研究。因此,在本文的第二部分,我们拟使用MAP去检测大样本病理诊断为FCDⅠ型及Ⅱ型的致痫区,并评价该方法在临床术前评估中的应用价值。FCD癫痫患者的头颅MRI多为阴性,其非侵入性和侵入性术前评估均极具挑战性。开展多模态检测技术来初步制定致痫区的假设并完善颅内电极植入的方案是术前评估最重要的步骤。因此,在本文的第三、四部分,我们主要探索多模态检测技术在颞叶外癫痫深部脑区—两类特殊部位(岛盖区和扣带回)的MRI阴性患者致痫区的定位价值,综合了解目前多模态检测技术在临床工作中的应用价值。第一部分 药物难治性FCD Ⅰ型和Ⅱ型患者的临床特征和术后疗效及其影响因素分析研究目的探讨药物难治性FCD Ⅰ型和Ⅱ型患者的临床特征和术后疗效及其术后复发的影响因素。研究方法回顾性分析了在浙江大学医学院附属第二医院和美国克利夫兰医学中心行切除性手术治疗的患者,并且术后病理证实为FCDⅠ型及Ⅱ型。手术后至少随访1年(EngelⅠ级被定义为术后无发作)。采用单及多因素分析FCDⅠ型及Ⅱ型的临床特征,手术后无发作的比率及其术后复发的预测因素。结果研究共纳入238例患者(FCD Ⅰ型147例;FCD Ⅱ型91例),术后一年无发作率为65.5%[95%置信区间(Confidence intervals,CI),59.5%-71.5%],FCD Ic型(P=0.029)和术后3-6个月头皮脑电图出现发作间期痫样放电(Interictal epileptiform discharges,IEDs)(P<0.001)是术后复发的独立危险因素。二元logistic回归分析提示,相比于FCD Ⅱ型组,癫痫发病年龄晚(P=0.043),发作类型多(P=0.004),行颅内脑电图(Intracranial electroencephalogram,ICEEG)监测比例高(P=0.001)以及颞叶癫痫(Temporal lobe epilepsy,TLE)(P<0.001)是FCD Ⅰ型的独立影响因素。亚组分析发现,FCD Ⅰ型术后一年无发作率为62.6%(95%CI,54.8%-70.4%),多脑叶切除术(P=0.013)和术后3-6月脑电图IEDs(P=0.002)是FCD Ⅰ型术后复发的独立危险因素,先兆发作(P=0.037)是其复发的独立保护因素;FCD Ⅱ型术后一年无发作率为70.3%(95%CI,60.9%-79.7%),二元logistic回归分析提示继发全面性强直阵挛发作(Secondary generalized tonic clonic seizures,sGTCS)(P=0.010)是其术后复发的独立危险因素。结论局灶性手术切除术是药物难治性FCD癫痫患者较为可靠的治疗手段,FCD Ic型和术后3-6月头皮脑电图出现IEDs是其术后复发的独立危险因素。相比于FCDⅡ型,FCDⅠ型患者手术预后稍差,发病年龄晚,癫痫发作类型多,颞叶癫痫多见,术前评估行ICEEG比例高。多脑叶切除术及术后3-6月头皮脑电图IEDs是FCDI型患者术后复发的独立危险因素,而先兆是其复发的独立保护因素;sGTCS是FCDⅡ型患者术后复发的独立危险因素。第二部分 形态学分析程序(Morphometric Analysis Program,MAP)在检测FCD癫痫患者致痫区的应用研究目的高分辨MRI是检测FCD致痫区的常用检查工具,但仍有83%FCDⅠ型和33%FCD Ⅱ型癫痫患者因病灶太微小而不能在MRI上被肉眼识别。本文探讨MAP在检测FCDⅠ型和Ⅱ型致痫区中的定位价值,以期提高MAP在临床实践中的认识及应用。研究方法回顾性纳入在浙江大学医学院附属第二医院及在美国克利夫兰医学中心行局灶性癫痫手术切除术且术后病理证实为FCDⅠ型和Ⅱ型的238例患者。术后随访至少一年(Engel Ⅰ级被定义为术后无发作)。利用MAP通过Matlab2015b软件对术前MRI的3D T1序列进行一系列MRI后处理及整合,并将产生的图论与术前MRI其他序列(如Flair及T2)进行配准,盲法分析MAP在FCD各亚型致痫区中的检出率,并将MAP 阳性图论与术后MRI或CT(仅4例患者术后扫描了头颅CT)配准以分析MAP 阳性区是否被完全切除。结果在238例病理诊断为FCD患者(FCDⅠ型147例,FCD Ⅱ型91例)中,167例患者的头颅MRI报告为阴性;124例患者的术前MRI经过非侵入性术前评估及多学科患者管理会议(Patient management conferences,PMC)讨论后被认为是FCD。FCD Ib 型(P<0.001)和Ic型(P=0.002)病灶在MRI不易在PMC发现,FCD Ⅱb型在MRI容易被PMC识别(P<0.001)。MAP能准确定位118例患者(49.6%),其中FCDⅠ型检出率为32.0%(FCD Ⅰb型23.7%,FCD Ⅰc型46.3%),FCDⅡ型检出率为78%(FCD Ⅱa型55.6%,FCD Ⅱb型87.5%),沟底部皮质发育不良(25例)检出率为88.0%;亚组分析发现,在PMC上被发现微小可疑病灶的FCD更容易被MAP识别。MAP阳性区完全切除是FCD术后无发作的独立影响因素。结论MAP是数种MRI后处理方法集合的用于检测颅内微小FCD病灶的低成本无创的一个软件项目,致力于识别MRI上可疑或阴性的FCD病灶,值得在临床实践中应用及推广。第三部分 多模态非侵入性术前评估在MRI阴性岛盖癫痫致痫区中的定位价值研究目的MRI阴性岛盖癫痫致痫区的定位极具挑战,FCD是MRI阴性癫痫最常见的病理类型。本研究探索MAP,氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层显像(Fluorodeoxy glucose position emission tomography,FDG-PET),SPECT 减影成像和磁共振融合技术(Subtraction ictal SPECT co-registered to MRI,SISCOM)及脑磁图(Magnetoencephalography,MEG)四种多模态检测技术在MRI阴性且ICEEG诊断为岛盖癫痫致痫区的定位价值。研究方法回顾性分析了浙江大学医学院附属第二医院和美国克利夫兰医学中心MRI阴性且ICEEG证实为岛盖区放电起源,手术切除范围均局限于岛盖区的22例患者。分别比较MAP/FDG-PET/SISCOM/MEG四种多模态检测技术单独及联合应用对MRI阴性岛盖癫痫致痫区的定位价值。患者术后随访至少1年(采用Engel分级评定手术疗效)。结果在22例岛盖癫痫患者中,MAP能检出10例患者致痫区(45.5%,10/22);FDG-PET能检出5例患者(23.8%,5/21);SISCOM可检出4例患者(26.7%,4/15);MEG可检出6例患者(30.0%,6/20)。任意两种模态联合应用,岛盖癫痫致痫区的检出率最高见于MAP+SISCOM(59.1%,13/22),其它依次为 MAP+FDG-PET/MEG(54.5%,12/22),MEG+SISCOM(45.0%,9/20),FDG-PET+MEG/SISCOM(36.4%,8/22)。若三种模态联合应用,检出率最高见于MAP+MEG+SISCOM组合(68.2%,15/22),其它依次见于MAP+FDG-PET+SISCOM(63.6%,14/22),MAP+FDG-PET+MEG(59.1%,13/22),FDG-PET+SISCOM+MEG(45.5%,10/22)。若四种模态同时应用,致痫区的检出率并没有提高(68.2%,15/22)。当其他模态均不能提供岛盖癫痫致痫区的定位信息时(表现为阴性或无法定位),单用MAP可检出5例患者,SISCOM能检出2例,MEG仅检出1例,而FDG-PET并不能检出任一患者。在22例患者中,术后一年无发作率为68.2%;在19例患者中,术后两年无发作率为47.4%。所有病理诊断为FCD Ⅱ型的患者,其致痫区均可被MAP检出;仅1例FCDⅠ型患者致痫区能被MAP检出。结论在MRI阴性岛盖癫痫致痫区术前评估中,MAP/MEG/SISCOM三种模态联合使用时通过提供结构像信息,发作间期及发作期功能像的定位信息对致痫区的检出率最高。当其他模态无法提供有用的定位信息时,单用MAP对致痫区的检出率最高。第四部分 多模态非侵入性术前评估在MRI阴性扣带回癫痫致痫区中的定位价值研究目的由于大脑中央深部的解剖位置及扣带回癫痫(Cingulateepilepsy,CE)非特异性的症状学表现,头皮视频脑电图难以准确定其致痫区。此外,作为边缘系统环路的组成部分,其同源皮质间的传导、与运动及感觉系统的复杂连接以及发作期继发双侧同步性痫样放电等因素进一步导致CE定侧及定位困难,尤其是在MRI阴性情况下。FCD是MRI阴性癫痫最常见的病理类型。本文通过探索MAP、FDG-PET、SISCOM以及MEG多模态检测技术在MRI阴性CE中定位价值,以期提高临床医师对MRI阴性CE术前评估的认识。研究方法回顾性纳入2013年1月至2016年12月浙江大学医学院附属第二医院及2008年1月至2016年12月美国克利夫兰医学中心行癫痫术前评估的9例MRI阴性CE患者,且术后至少随访一年(术后发作达到Engel Ⅰ级和或Ⅱ级被认为手术有效)。利用MAP对术前3D T1加权像进行一系列MRI后处理及整合,将产生的图论与术前及术后其他MRI序列进行配准;并进一步比较其他非侵入性术前评估手段在MRI阴性CE中的定位价值。结果MAP能准确定位6例患者(66.7%,3例MRI严格阴性和3例MRI可疑微小病灶患者):4例患者在完全切除MAP阳性区后其发作得到完全控制;2例患者采用激光消融术部分损毁MAP 阳性区后没有完全控制发作。病理证实所有患者均为FCD(FCD ⅡA型2例,FCD ⅡB型3例,FCD IB型2例,2例激光消融术者无病理结果)。FCD自动检测图论仅检出2例患者。所有MAP 阳性区与ICEEG结果完全吻合,并经配准后在原始MRI上发现既往被肉眼忽视的微小病灶。9例患者行发作间期FDG-PET检查,仅2例患者低代谢区定位于扣带回或扣带回紧邻脑区(P1和P9);4例患者行发作间期及发作期SPECT(示踪剂注射时间范围在12-16秒)检查,仅1例患者高灌注定位在扣带回区(P1);5例患者行发作间期MEG检查,仅1例患者棘波定位于扣带回区(P1)。结论FDG-PET,SPECT及MEG在检测MRI阴性扣带回癫痫致痫区的定位价值有限。MAP是MRI后处理方法集合并用于检测颅内微小FCD病灶的低成本无创的软件项目,给予MRI阴性扣带回癫痫患者二次阅片的机会。FCD自动检测程序作为一种新方法在未来仍需进一步测试及改良以提高其FCD自动检测率。