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树突状细胞(DCs)是体内功能最强的专职抗原递呈细胞(APC),能摄取并加工处理免疫原性多肽,以MHC分子-抗原肽复合物形式表达于细胞表面,MHC分子/抗原肽复合物能被抗原特异性T细胞受体(TCR)识别,联合DCs表面的共刺激分子,为T细胞相关免疫反应提供了启动信号,进而通过辅助型T细胞调节B细胞增值,在免疫应答和免疫耐受的诱导中具有独特的地位,是介导先天性免疫和获得性免疫的桥梁。DCs以未成熟状态广泛分布于人体各器官,在摄取抗原或接受到炎症因子如LPS、IL-1、TNF-α、CD40配体刺激后,DCs吞噬能力下降,表面黏附分子表达发生改变,CD80、CD86、MHCⅡ等表面分子表达升高,进入成熟状态,转移到淋巴结T细胞区域,刺激T细胞分化增殖,从而启动免疫应答。4-1BB分子(CD137)为Ⅰ型糖蛋白,是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族的重要成员。4-1BB分子首先发现于小鼠活化T细胞表面,在NK细胞、NKT细胞、CD4~+CD25~+调节性T细胞和骨髓来源的单核、多个核细胞上都有表达,该分子提供的共刺激信号能有效促进CD4~+、CD8~+T细胞增殖以及细胞因子分泌,维持T细胞较长时间克隆扩增并拮抗活化诱导凋亡(AICD)。最近有研究表明,DCs也可组成型表达4-1BB分子,并且该分子介导的信号能促进DCs表型的改变以及功能的成熟。本研究使用4-1BB激发型抗体2A激发经过磁珠纯化的小鼠骨髓来源树突状细胞(BMDC)表面4-1BB分子,以揭示DCs表面4-1BB分子的功能。本文第一部分研究了4-1BB分子激发对肿瘤上清诱导的DCs凋亡的拮抗作用。研究结果表明,通过4-1BB激发型抗体2A激发DCs上4-1BB信号可以有效对抗小鼠黑色素瘤B16上清所诱导的DCs凋亡,和CD40激发型抗体1c10所介导的CD40信号效果类似但较弱。进一步研究发现,激发4-1BB信号可以诱导DCs胞内NF-κB p65亚基从胞浆向核内转移,表明DCs上4-1BB信号可能通过包含NF-κB在内的胞内信号传导途径达到抗凋亡功能。第二部分研究了经过4-1BB激发成熟的DCs对T细胞的影响。检测表明,淋巴细胞混合培养3～5天后,CD40和4-1BB信号刺激后DCs组均可在显微镜下观察到CD4~+T细胞的增殖。在培养第5天,我们检测到CD40和4-1BB信号刺激后DCs可使部分CD4~+T表面出现Th1细胞标志性分子Tim3的表达。这说明经过4-1BB信号刺激分化成熟的DCs能有效刺激CD4~+T细胞向Th1细胞分化增殖。但在增殖的同时,和CD40信号组不同,我们观察到4-1BB信号组出现强烈T细胞凋亡,并且凋亡率随着时间的增加而增长。本研究表明,DCs上4-1BB信号的激活能通过包含NF-κB通路在内的胞内信号传导途径向DCs传递一个免疫信号,增强DCs对抗肿瘤上清诱导凋亡的能力,并能通过激活DCs,刺激部分CD4~+T细胞向Th1细胞分化增殖。但同时,4-1BB信号活化的DCs可能通过某种途径诱导活化的CD4~+T细胞凋亡。这些研究结果将为4-1BB激发型抗体的肿瘤免疫治疗和自体性免疫疾病治疗提供重要参考。