嗅觉作为一个重要且古老的感觉系统,其不仅可以感知外界环境,还可以调节如认知、情绪和学习记忆等多种大脑的高级功能。精神/神经性退行性疾病中也存在嗅觉缺失的并发症,而反过来嗅觉损伤也会导致一系列精神疾病,尤其是抑郁症。已有研究表明嗅觉处理脑区与抑郁症等精神类疾病的相关脑区枢在大脑内有通路上的重合,但嗅觉调控情绪和认知的神经解剖通路和分子机制尚不清楚。以往研究利用嗅球摘除术或者转基因小鼠不可逆地损伤嗅觉会导致情绪障碍并伴随学习记忆的损伤,而嗅球摘除会导致小鼠大脑出现创伤性损害,无法排除手术应激对各脑区的影响,硫酸锌滴鼻已经被证明是一个简单高效建立嗅觉损伤模型的方法。本文主要从行为学、分子生物学等方面探索嗅觉损伤后对小鼠海马依赖的学习记忆的影响及其潜在机制;同时从电生理、病毒示踪以及光遗传行为学等方面探索嗅觉损伤后对情绪相关奖赏系统的中脑腹侧被盖区及伏隔核内活动的调控、投射及行为策略。在嗅觉与学习记忆中,我们发现嗅觉损伤1周小鼠在水迷宫及条件恐惧记忆实验中记忆受损,嗅觉损伤4周小鼠在条件恐惧学习记忆中记忆受损情况加重;有趣的是在蛋白表达中,嗅觉损伤1周小鼠在条件恐惧训练后,完全抑制了与AMPA受体相关的Glu R1与其磷酸化位点831和845的磷酸化,部分抑制了嗅觉损伤4周小鼠的蛋白表达。在嗅球给予GABAA受体激动剂Muscimol（1ug/ul）1小时后,小鼠血清皮质酮浓度显著升高;6小时后,小鼠血清皮质酮浓度有一定的升高,但无显著性差异;12小时后,皮质酮浓度恢复到基础水平。在嗅觉与情绪奖赏中发现,嗅觉损伤1周小鼠下调了嗅觉相关脑区犁状皮层（Pir）、奖赏相关脑区中脑腹侧被盖区（VTA）和伏隔核（NAc）的活动水平,当给予不同的外界条件刺激（气味,糖水,束缚应激,吗啡）时,嗅觉损伤对于三个脑区活动水平的下调调控基本掩盖了所有外界条件刺激所带来的差异。在嗅觉损伤4周小鼠中,我们发现三个脑区的活动基本恢复到正常水平,但VTA和NAc在1-4Hz,60-90Hz频段的相关性下降。通过病毒示踪和光遗传显示,嗅球（OB）对Pir和NAc存在神经元单突触投射,可介导小鼠条件性位置偏好性,但对于焦虑程度无显著影响。综上所述,嗅觉损伤在一定程度上损害了海马依赖的学习记忆,当嗅觉长期处于损伤状态时,加重了对学习记忆的损伤;此外,光遗传实验发现激活嗅球对伏隔核的单突触投射可诱导奖励性的条件化位置偏好,说明嗅觉系统对VTA-NAc具有调控作用;进一步的局部场电位记录发现嗅觉损伤可直接影响奖赏系统的功能,当嗅觉长期受损时,小鼠奖励系统VTA和NAc之间的相关性显著下降,提示奖励信息的编码可能受长期嗅觉损伤的影响。