研究目的：间苯三酚(Phloroglucinol)，又名：1,3,5-三羟基苯，是一种结构独特的新型平滑肌解痉药，它在发挥解痉作用的同时不会产生一系列抗胆碱样副作用，此外，使用间苯三酚时也不会引起低血压、心率加快、心率失常等症状，其毒副作用小，用药较为安全，与其他传统解痉药相比具有其独特的优势。目前，国内外已开发上市的间苯三酚剂型主要包括注射剂、口服冻干片及注射用冻干粉针。但是，上述间苯三酚各种剂型均存在一定的不足。注射液、冻干粉针等注射用剂型，仅能在医疗机构供注射用，对于自主给药及老年人或用药不便者不甚方便；口服冻干片虽用药方便，但在制备过程中，应用了冷冻干燥技术及特殊的包装材料，对制备工艺及仪器要求严格，成本高，市售价格较贵，且硬度较低，不便于包装、储存和运输。因此，本课题从满足临床需求出发，制备了一种可供口服，性质稳定，制备工艺简易，成本低廉，质量可控的间苯三酚颗粒剂。间苯三酚分子结构中的三个酚羟基导致其易被氧化，通过加入具有抗氧化作用的药用辅料和充氮密封包装技术，极大的减少了间苯三酚与空气的接触面积，使间苯三酚处于一个相对稳定的体系中。二者的结合，使得间苯三酚颗粒剂在制备及储存过程中，减少了其氧化反应的发生，有效保证了制剂稳定性。间苯三酚颗粒剂制备工艺简单，产品成型性好，可操作性强，显著降低了间苯三酚口服制剂的生产成本，且便于病人自主给药，顺应性强，服药方便。同时，颗粒剂比片剂生物利用度高，起效更快，还可制成口味良好的制剂，更适合儿童及特殊患者的服用。研究方法：(1)间苯三酚颗粒剂处方制备工艺研究中，通过单因素试验筛选最佳辅料，在此基础上，利用正交试验优选出间苯三酚颗粒的最优处方组成，通过干燥失重法亦确定了湿颗粒的最佳干燥条件和制备工艺。(2)质量控制研究中，采用化学法和色谱法对间苯三酚进行了鉴别，对成品制剂的粒度、溶化性、水分、装量差异和微生物限度均进行检查，建立了间苯三酚的高效液相色谱含量测定方法，对成品制剂中间苯三酚含量和有关物质进行了考察，拟定了质量标准草案。(3)稳定性研究中，以外观性状、鉴别、水分、粒度检查、含量测定和有关物质作为评价指标，通过影响因素试验确定了制剂最佳包装方式，通过加速试验和长期试验对间苯三酚颗粒剂稳定性进行了初步考察。(4)药代动力学研究中，建立了间苯三酚血药浓度的高效液相色谱测定方法，以健康家兔为研究对象，灌胃给予间苯三酚颗粒剂后，考察其在家兔体内的药代动力学特征。(5)毒理学初步评价中，以小鼠体重、外观、食欲、行为活动、脏器异常病变及死亡情况为评价指标，考察其在小鼠最大给药量和最大给药体积时的急性毒性反应。研究结果：(1)处方工艺研究：最优处方为：主药间苯三酚12.5%，填充剂甘露醇85%，抗氧剂亚硫酸氢钠0.5%，粘合剂羟丙甲纤维素1.5%，润滑剂硬脂酸镁0.5%。最佳制备工艺为：各粉末以等量递增法充分混匀后过60目筛，加入润湿剂(3%HPMC水溶液，最佳使用量2ml/10g)制软材，40目筛网挤压制粒，湿颗粒在40℃下恒温干燥4h，然后加入硬脂酸镁整粒得间苯三酚颗粒。棕色西林瓶预先充氮，定量分装间苯三酚颗粒后，迅速充氮密封包装即得间苯三酚颗粒剂。(2)质量控制研究：3批样品的化学法和色谱法鉴别均呈阳性反应，符合规定。成品制剂的粒度、溶化性、水分、装量差异和微生物限度均符合规定。间苯三酚颗粒剂有效成分标示量为95.0~105.0%，以自身对照法计算，有关物质不得超过5%。(3)稳定性研究：加速试验：3批样品置于40℃、RH75%条件下，放置6个月，于0、1、2、3、6个月取样观察及测定；长期试验：3批样品置于25℃、RH60%条件下，分别于0、3、6、9、12月取样观察及测定，样品各指标变化均在限度范围内，表明3批中试样品稳定性良好。(4)药代动力学研究：间苯三酚颗粒剂在家兔体内主要的药代动力学参数如t1/2z、Tmax、Cmax、AUC(0-∞)分别为(1.05±0.16)h、(0.25±0.05)h、(1076.01±19.62)μg·L-1、(919.02±34.00)μg·h·L-1。(5)急性毒性研究：按最大体积和最大浓度用药，未观察到间苯三酚颗粒剂的急性毒性反应。研究结论：间苯三酚颗粒剂处方制备工艺合理，简单易行，成本低廉，能够得到性质稳定，不易氧化，安全有效且质量可控的成品制剂。化学法和高效液相色谱法均可以鉴别出主药间苯三酚，高效液相色谱法可用于间苯三酚含量、有关物质及血浆样本的分析测定，此法专属性强、准确可靠，重复性好。稳定性试验初步表明本制剂稳定性良好；急性毒性试验初步表明本品安全、可靠。本课题研究为间苯三酚口服制剂的研究提供了一种新途径，为扩大间苯三酚的临床应用范围提供了一定的科学依据。