摘要：阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease, AD)又称早老性痴呆症,目前已成为老年人群最为常见的痴呆类型。由于AD的发病与多个系统有关,单一作用于一个靶点带来的效果通常难以令人满意。本论文进行的多靶点药物设计旨在设计合成双靶点的抗AD生物活性分子,调节AD相关的多个信号通路或靶标,最终得到高效低毒的乙酰胆碱酯酶和p分泌酶双酶抑制剂。本文所选择的先导化合物分子母体corydaline,是从中药中提取出来的,并已被证实具有较好的延缓记忆衰退的功能。通过对人属AChE及BACE-1活性结合位点的结构进行研究,结合corydaline母体的结构,逐步进行母体的开环修饰设计,最终设计成7-氨基-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮的结构,并通过酰胺键将三段芳香部分连接,得到空间构型合理,并能与双酶的各个重要活性位点作用的虚拟分子结构。在虚拟筛选的基础上,通过逆合成分析方法设计潜在活性虚拟分子的反应路线。最终经有机化学合成的方法,合成出中间体及目标分子14个。采用氢原子核磁共振手段进行结构鉴定。所合成化合物结构新颖,未见文献报道。对已合成的化合物进行AChE的体外抑制活性测试,测试结果显示所有目标化合物的AChE抑制活性均高于多奈哌齐,其中化合物12b4的抑制活性最高(IC50=10.95pM)比多奈哌齐(IC50=3.46nM)高出315倍。体外活性结果表明酰胺键连接的三段式芳香结构化合物可以作为AChE抑制剂潜在先导化合物,可以作为进一步研究的母体结构。