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研究背景肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，占恶性肿瘤死亡的第一位。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌总数的70%至80%。肿瘤转移和复发是NSCLC患者死亡的根本原因。趋化因子受体及配体是由小分子分泌蛋白组成的细胞因子超家族成员，近年来许多研究发现CC类趋化因子CCL5与肿瘤侵袭转移密切相关。CCL5是趋化因子受体CCR1/3/5的共同配体，在体内可以与CCR1/3/5受体结合产生相应的生物学效应。MVC是一种CCR5受体拮抗剂，在2007年做为抗HIV-1药物上市。本课题研究发现MVC具有抑制A549细胞侵袭转移的作用。A549细胞是NSCLC中较常见一种，具有较强的侵袭转移能力，且可以表达CCR1/3/5三种受体。我们猜想可以同时拮抗CCR1/3/5受体的化合物可能具有明显的抑制肿瘤细胞侵袭转移的作用。目的探索CCR5受体拮抗剂MVC在A549细胞侵袭转移中的作用。根据CCR5的三维结构同源模建出CCR1及CCR3的三维结构，使用分子对接技术虚拟筛选出一个CCR1/3/5受体拮抗剂的先导化合物，并对其进行优化改造并合成出三个CCR1/3/5受体拮抗剂。进一步研究CCR1/3/5受体拮抗剂对A549细胞的细胞毒性和肿瘤侵袭转移的作用，为NSCLC肿瘤转移防治提供新的思路和实验依据。方法1.使用CCK-8法和Transwell法研究受体拮抗剂MVC在A549细胞侵袭转移中的作用；2.根据CCR5的三维结构使用Discovery Studio2.5软件同源模建出CCR1和CCR3的三维结构；3.运用分子对接技术虚拟筛选出一个CCR1/3/5受体拮抗剂先导化合物，并对其进行结构的优化改造；4.采用分子动力学模拟三个CCR1/3/5受体拮抗剂与CCR1/3/5受体的结合模式；并使用MM-PBSA法计算其结合自由能；5.合成三个CCR1/3/5受体拮抗剂并使用核磁共振氢谱、碳谱、红外色谱进行纯度分析及结构鉴定；6.使用CCK-8及Transwell方法研究CCR1/3/5受体拮抗剂对A549细胞的细胞毒性和肿瘤侵袭转移的作用。结果1.MVC具有抑制A549细胞肿瘤侵袭转移的作用；2.同源模建出可靠的CCR1/3受体的三维结构；3.设计并合成出三个CCR1/3/5受体拮抗剂；4.CCR1/3/5受体拮抗剂与CCR1/3/5受体具有稳定良好的结合模式；5.CCR1/3/5受体拮抗剂无明显的细胞毒性作用，具有明显的抑制A549细胞肿瘤侵袭转移的作用。结论1.计算机辅助药物设计在肿瘤侵袭转移方面具有广泛而深远的用途；2.CCR1/3/5受体拮抗剂无明显的细胞毒性；3.CCR1/3/5受体拮抗剂具有明显的抑制A549细胞肿瘤侵袭转移的作用。