背景:随着社会经济发展水平的提高和人民生活质量水平的提升,糖尿病患病率在全球范围内节节攀升,逐步提高,严重影响了人民健康水平和生存质量,全球每年死于糖尿病及其并发症的总人数达到了惊人的数百万人之多。现如今糖尿病患者中,占绝大多数的是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者。近两年国内研究显示,2型糖尿病在20岁以上成人中,患病率高达9.7%。胰岛素抵抗是2型糖尿病的核心特征,在疾病的发生发展中占据主导地位,并通过其牵连多种并发症。2型糖尿病常常合并有多种并发症,尤其是代谢性相关疾病,诸如高血压、高血脂、高尿酸血症、超重、非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)等,甚至与其互为因果,关系密切。非酒精性脂肪肝病是目前最常见的慢性肝病类型之一,是指由非酒精摄入过多或其他明确病因引发的,脂类在肝脏细胞中过量沉积并达到自身肝重一定比例(>5%),显微镜观察下以弥漫性大泡型肝细胞脂肪变性为主要特征的病理综合征,包括病变较轻微的单纯性脂肪肝,以及病程较严重发展的脂肪性肝炎,甚至造成肝硬化,而肝硬化迁延不愈时一定几率可发展为肝癌。肝组织穿刺活检是非酒精性脂肪肝诊断的“金标准”,但因其有创、成本偏高、操作较为复杂、术后并发症较多等原因,临床应用受限不易开展,影像学检查如核磁共振,因其操作简便、无创、诊断较灵敏,成为临床上常见的诊断方式,但同样价格较为昂贵,对基数较大的慢性疾病患者来说往往不作为首选,且占用过多公共卫生资源。超声因其价格低廉、操作简单、无创、低风险、病变识别度较高等优点,再加上近年来逐步完善的计算机辅助超声肝脂肪定量方法,可一定程度上较为准确的测量肝脏脂肪含量,慢慢被人们所接受,并已经逐渐成为非酒精性脂肪肝研究领域的一个新热点。非酒精性脂肪肝发病率正逐年上升,成为全球范围内最常见的代谢性疾病之一,但目前为止其具体的发病机制尚未研究透彻,说法众多,其中“二次打击”学说是众多专家学者所赞成的假说之一:第一次打击是指由各种代谢性危险因素(如胰岛素抵抗)导致脂质在肝脏细胞内过量沉积;第二次打击是指体内氧化应激相关因素导致肝脏的炎性病变和肝脏纤维化的形成发展。其发病机制与炎症反应、氧化应激、糖脂代谢紊乱、脂肪毒性、胰岛素抵抗等紧密关联,其中胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病发病的中心环节,也是非酒精性脂肪肝不可忽略的关键因素,甚至可能成为两者之间联系中的一道重要桥梁。脂肪组织不仅是人体之中重要的能量储存仓库,还是一个活性较高的内分泌组织器官,可以分泌多种被称为脂肪因子的生物信号分子,它们通过自分泌或旁分泌的方式影响机体功能,对能量稳态、葡萄糖及脂质代谢、食物摄入、炎症和免疫等生物学功能都有调节作用。脂肪因子的分泌平衡紊乱与功能失调,参与肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝及动脉粥样硬化等多种代谢性疾病的发病过程。研究脂肪因子与代谢综合征各个组分及相关并发症的关系,将为多种代谢性疾病的诊治开辟全新的诊疗思路和广阔的应用前景。其中,12,13-二羟基-9Z-十八碳烯酸(12,13-dihydroxy-9Z-octadecenoic acid,12,13-1diHOME)是新近国外发现的一种脂肪因子,可在机体多种组织少量产生,如白色脂肪组织、心肌、骨骼肌、脑、骨髓,而其最主要的来源是棕色脂肪组织,合成可受机体活动状态及环境温度变化的影响。有研究表明,12,13-diHOME与血糖稳态、脂肪酸及其他脂类代谢平衡、质量指数、肝脏转氨酶水平、棕色脂肪组织代谢产热等密切相关,可增加棕色脂肪组织对脂肪酸和葡萄糖的摄取,并在心肺功能、机体免疫与炎症反应方面具有一定影响。相关的动物实验显示,给予外源性12,13-diHOME处理的实验组小鼠对寒冷暴露的耐受性优于对照组小鼠,且实验组小鼠脂质氧化加强、循环中甘油三酯水平降低。最近一项研究调查了寒冷暴露对人体脂类信号因子的影响,发现人体血浆12,13-diHOME的浓度与体质量指数、胰岛素抵抗(由HOMA-IR表示)、空腹血浆胰岛素及血糖含量、肝转氨酶水平成反比。研究表明12,13-diHOME 是过氧化物酶体增殖物激 活受体 γ(peroxisome proliferators-activated receptors γ,PPAR-γ)的配体,PPAR-γ及其激活因子/抑制因子在脂肪代谢、各类炎症和免疫反应中发挥了极其重要的作用,例如PPAR-γ在脂肪分解转化等方面发挥着关键作用,且具有降低血脂、血糖等功能,间接说明12,13-diHOME有潜力在未来开发成为治疗代谢相关疾病的重要媒介。临床上的多项研究己经表明,12,13-diHOME与糖脂代谢等密切相关,但目前未见12,13-diHOME与2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的相关研究报道,本文旨在通过横断面研究探讨血浆12,13-diHOME水平与2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者各代谢指标的相关性,为临床上相应疾病的预防和诊疗提供新的理论依据和方法途径。研究目的:探讨2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血浆12,13-diHOME水平与糖脂代谢等各代谢相关指标之间的关系,并进一步分析其在机体代谢过程的潜在作用。研究方法:自2018年9月至2019年4月,在山东省立医院内分泌科病房住院治疗的患者中,选取202名符合要求的T2DM患者,根据肝脏超声检查结果分为:单纯T2DM组即对照组(63例,其中男23例,女40例),平均年龄(61.22±13.41)岁,平均糖尿病病程[13(8,18)]年;及T2DM合并NAFLD组即观察组(139例,其中男64例,女75例),平均年龄(55.86±13.57)岁,平均糖尿病病程[10(1,13.25)]年。以《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》作为对患者T2DM诊断的参照标准,以《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》作为对患者NAFLD诊断的参照标准。记录患者年龄、性别、身高、体重等一般资料,测量患者糖脂代谢及其他生化指标、12,13-diHOME水平,并应用计算机辅助超声定量方法测量两组患者肝脏脂肪含量。比较两组一般资料及各项检测指标的差异,采用二元logistic回归分析T2DM合并NAFLD的危险因素,用Spearman相关分析探讨血浆12,13-diHOME水平与各指标的相关性,用多次逐步回归分析进一步检验12,13-diHOME水平与其他研究变量之间的关系。应用SPSS 25.0进行统计学分析。研究结果:(1)两组患者一般资料的比较与单纯2型糖尿病组相比,2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝组体重、质量指数、舒张压、心率均明显升高,而年龄水平、糖尿病病程均明显降低(均P<0.05)。两组在性别、身高、腰围、臀围、腰臀比、收缩压等方面未见明显统计学差异(均P>0.05)。(2)两组患者各代谢指标、12,13-diHOME及肝脏超声定量结果的比较与单纯2型糖尿病组相比,2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝组血清谷丙转氨酶、血清谷草转氨酶、甘油三酯、小而密低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、肾小球滤过率、尿肌酐、内脏脂肪面积、C肽、胰岛素抵抗指数、超声肝/肾回声强度比、肝脏脂肪含量均明显升高,而高密度脂蛋白胆固醇明显降低(均P<0.05)。两组在血清尿酸、谷氨酰转肽酶、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿胱蛋白酶抑制剂C、血尿素氮、血肌酐、C反应蛋白、游离脂肪酸、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐比值、血清糖化血红蛋白、空腹胰岛素、12,13-diHOME、超声肝脏回声强度衰减率等方面未见明显统计学差异(均P>0.05)。(3)2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝相关影响因素的二元Logistic回归分析以2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝与否作为因变量,以年龄、糖尿病病程、体重、质量指数、舒张压、心率、血清谷丙转氨酶、血清谷草转氨酶、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、小而密低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、肾小球滤过率、尿肌酐、内脏脂肪面积、C肽、胰岛素抵抗指数、超声肝/肾回声强度比、肝脏脂肪含量及12,13-diHOME为自变量,进行二元Logistic回归分析。结果显示空腹血糖、尿肌酐、肝脏脂肪含量三者具有明显统计学意义(均P<0.05),提示三者均是2型糖尿病并发非酒精性脂肪肝的危险因素。(4)12,13-diHOME与其他指标的相关性分析Spearman相关性分析表明,血浆12,13-diHOME水平与血清谷草转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、游离脂肪酸、C肽、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈显著正相关,与身高、体重、肾小球滤过率、血清糖化血红蛋白呈负相关(均P<0.05),但与糖尿病病程、质量指数、腰臀比、舒张压、收缩压、心率、血清尿酸、血清谷丙转氨酶、谷氨酰转肽酶、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、尿胱蛋白酶抑制剂C等指标无显著相关性(均P>0.05)。(5)12,13-diHOME的多元逐步回归分析以血浆12,13-diHOME水平为因变量,以患者一般资料中及实验室测得各项指标为自变量,进行多元逐步回归分析。结果显示,臀围、游离脂肪酸、内脏脂肪面积三者是血浆12,13-diHOME水平的独立影响因素(均P<0.05)。进而可得到多元线性回归方程:12,13-diHOME(ng/ml)=-2.193+0.059*臀围(cm)+1.643*游离脂肪酸(mmol/L)-0.021*内脏脂肪面积(cm2)。研究结论:单纯2型糖尿病患者与2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝患者血浆12,13-diHOME水平无明显统计学差异,说明机体为了维持内环境的稳定性,对某种程度的代谢异常有一定的自控调节能力。血浆12,13-diHOME水平与血清谷草转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、血尿素氮、游离脂肪酸、C肽、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数呈显著正相关,与身高、体重、肾小球滤过率、血清糖化血红蛋白呈显著负相关,并且臀围、游离脂肪酸、内脏脂肪面积是血浆12,13-diHOME水平的独立影响因素,说明12,13-diHOME与机体多种代谢指标密切相关,提示其可能在体重及体型管理、脂质代谢、肝肾功能调节、血糖水平变化等方面发挥一定作用,这种作用的内在机制及联系有待进一步深入研究。