【摘 要】
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Exendin-4是由美洲西南部一种希拉毒蜥唾液腺分泌的39肽,具有与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相似的降血糖活性。目前已研发成为首个“模仿肠降血糖素”治疗Ⅱ型糖尿病的药物-Exen
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Exendin-4是由美洲西南部一种希拉毒蜥唾液腺分泌的39肽,具有与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)相似的降血糖活性。目前已研发成为首个“模仿肠降血糖素”治疗Ⅱ型糖尿病的药物-Exenatide。但Exenatide需每天皮下注射2次,对糖尿病患者的治疗很不方便。本论文研究目的是通过对exendin-4的结构优化和肽库筛选以获得高活性exendin-4短肽模拟物,为可供口服的糖尿病药物——类肽化学药物的设计开发提供结构信息。首先,依据exendin-4结构信息对其结构进行改造,设计了一系列结构模拟物,并筛选得到活性较好的模拟物Ex4和Ex5。结构与活性间关系的研究表明,N端螺旋(LSKQMEEEA)比C端螺旋(EEEAVRL)对于激活受体更为重要,可利用易形成螺旋的3个连续Ala替换以上序列,进而达到对exendin-4进行结构优化的目的。Exendin-4序列中第13位Tyr的替换是对其进行优化的重要位点;其次,以高丰度表达GLP-1受体的RINm-5F细胞为靶标对噬菌体表面展示12肽库进行亲和筛选,得到了与exendin-4同样具有体外细胞增殖活性和GLP-1受体结合活性的12肽模拟物Ex-12PA(QPSVGMKPSPRH)。高浓度葡萄糖毒性下exendin-4和Ex-12PA对β-细胞的保护机制表明它们都可以通过调控bcl-2/bax---Casepase-3途径抑制RINm-5F细胞的凋亡,以及通过调控pdx-1基因的表达改善RINm-5F细胞的功能;此外,为了有效地检测exendin-4及其模拟物的活性,进一步改进了MTT法并建立了以结合nGLP-1R为基础,对exendin-4及模拟物进行定量分析的活性检测方法。本研究成功地对exendin-4进行了结构优化并得到了活性较好的Ex4和Ex5,增进了对exendin-4结构与活性之间关系的认识。基于高通量肽库筛选得到了高活性12肽模拟物Ex-12PA,为研发可供口服的“类肽”糖尿病药物以及与GLP-1受体间结合规律的研究提供了结构信息。
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