黑腹果蝇(Drosophila melanogaster)的中肠干细胞(Intestinal Stem Cells,ISCs)是研究肠道干细胞和肠道稳态的一种理想模型。为了系统地探索调控肠道干细胞的新基因,本研究通过RNA干扰(RNA interference,RNAi)筛选试验,发现了一对进化上保守的组蛋白乙酰化修饰酶Atac2和Rpd3相互拮抗,共同调控果蝇肠道干细胞。组蛋白分子末端赖氨酸残基的乙酰化修饰是一种重要的表观遗传调控方式,主要被两类酶催化。其中,组蛋白乙酰转移酶(Histone Acetyltransferase,HAT)催化加乙酰基;组蛋白去乙酰化转移酶(Histone Deacetylase,HDAC)催化去乙酰基。本项工作深入研究了HAT基因Atac2与HDAC基因Rpd3在果蝇中肠ISC中的功能,主要结果如下:1.过表达Atac2促进ISC分化,反之抑制Atac2的表达抑制ISC的分化;Atac2的HAT功能对于其调控ISC是必需的;过表达小鼠的Atac2基因(mAtac2)同样促进ISC分化,说明Atac2调控ISC的功能在物种间可能是保守的。2.抑制Rpd3的表达促进ISC分化,反之过表达Rpd3抑制ISC的分化,说明Rpd3与Atac2在调控ISC的过程中作用相反;并且Rpd3的HDAC功能对于其调控ISC是必需的;Rpd3作用于多种组蛋白乙酰化位点,包括H2BK5、H4K5、H4K8、H4K12和H4K16。3.发现Rpd3与Atac2相互拮抗,共同调控ISC的稳态;肠道损伤后,Atac2与Rpd3的表达均发生变化,并且趋势相反;人为改变Atac2与Rpd3的表达可以抑制肠道损伤诱发的肠道上皮再生过程。4.Rpd3作用于多种信号通路的下游。免疫组化染色结果显示,Rpd3作用于JNK、Notch、EGFR和Wg信号通路下游。本项工作为揭示组蛋白乙酰化修饰在肠道干细胞中的功能提供了重要证据。