【摘 要】
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随着社会发展和人口老龄化的加剧,骨骼创伤患者也在逐年增加。钛基植入体具有良好的理化性能,是目前骨科临床应用最广泛的植入材料之一,全球骨科植入材料对钛基植入体的依赖性逐渐加深。在此背景下,钛基植入体在应用过程中所存在的一些问题也日益凸显,特别是因其生物惰性表面而容易引发的细菌感染和植入体松动问题,已成为导致钛基植入体植入失效的两个重要原因。理想的钛基植入体表面应同时具有优异的抗菌活性和促骨整合性能。
【基金项目】
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国家重点研发计划项目（2018YFC1105402,2017YFC1104402和2020YFB0204803）; 国家自然科学基金项目（U1801252,31771027,22003020）; 广州市科技计划项目（201804020060）
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随着社会发展和人口老龄化的加剧,骨骼创伤患者也在逐年增加。钛基植入体具有良好的理化性能,是目前骨科临床应用最广泛的植入材料之一,全球骨科植入材料对钛基植入体的依赖性逐渐加深。在此背景下,钛基植入体在应用过程中所存在的一些问题也日益凸显,特别是因其生物惰性表面而容易引发的细菌感染和植入体松动问题,已成为导致钛基植入体植入失效的两个重要原因。理想的钛基植入体表面应同时具有优异的抗菌活性和促骨整合性能。但是,这两种性能存在此消彼长的现象,难以同时在材料表面实现。本论文围绕临床对钛基植入体多功能化表面的迫切需求开展研究,开发了一种适用于钛基植入体表面功能化的增强型点击反应（CuAAC-Bor）,并结合所设计合成的新型融合多肽,构建了同时具有优异抗菌活性、促血管化能力和促成骨活性的钛基植入体。本论文的主要研究内容和结果如下:（1）目前常用的含硫酸铜/抗坏血酸钠催化体系的点击反应体系（CuAAC-Asc）,用于表面功能化时的反应效率低,难以得到具有优异生物活性的功能化表面。针对这一难题,本论文开发了一种基于原位形成铜纳米簇催化体系的增强型点击反应（CuAAC-Bor）。相比于CuAAC-Asc,CuAAC-Bor点击反应体系在进行钛基植入体表面功能化时,具有更高的多肽接枝效率,并使功能化的表面具有更加优异的生物活性。同时,本论文进一步结合分子动力学模拟和机器学习,研究了多肽构象、回转半径、基团反应活性、荷电情况等因素对点击反应效率的影响规律,并首次揭示了多肽分子尺寸与点击反应效率之间的正比关系。CuAAC-Bor将有望拓宽点击反应技术在表面功能化研究领域的应用。（2）本论文基于HHC36抗菌多肽和QK生物活性多肽,设计并合成了一种同时具有抗菌活性和促骨整合性能的新型融合多肽（FP）,并使用CuAAC-Bor点击反应技术,将FP多肽构建于钛基植入体表面（Ti-FP）。本论文研究了所构建多功能化植入体的体外抗菌活性,发现Ti-FP表面对临床常见的四种细菌（S.aureus、E.coli、P.aeruginosa和MRSA）均表现出优异的抗菌活性,能够破坏细菌的壁膜结构,杀死细菌;同时,Ti-FP表面能够抑制生物被膜的形成。本论文进一步发现Ti-FP表面比接枝了含相同当量HHC36的混合多肽（MP）多功能化表面（Ti-MP）具有更好的抗菌活性,并结合分子动力学模拟,揭示了这一现象的分子机制在于,Ti-FP表面上抗菌序列具有更大的细菌可及表面积。（3）本论文研究了多功能化钛基植入体（Ti-125FP）的体外细胞学性能,发现相比于纯钛植入体,Ti-125FP有效解决了“抗菌-促骨整合”两种性能之间的矛盾;其不仅具有优异抗菌活性,还能够促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）和骨髓间充质干细胞（h BMSCs）的粘附和增殖;其中培养36小时后对HUVECs的生物相容性提高1.37倍,培养5天后对h BMSCs的生物相容性提高1.30倍。同时,Ti-125FP表面还能够促进HUVECs成血管相关基因和蛋白的表达。另外,Ti-125FP表面能够通过激活细胞内的PI3K/AKT信号通路,调控和促进h BMSCs的成骨相关基因和蛋白的表达。（4）本论文使用新西兰大白兔构建了合理的骨缺损模型和骨缺损-细菌感染模型,多方面评价了Ti-125FP多功能化植入体的体内生物适配行为。结果表明,Ti-125FP植入体在不同的模型中均能表现良好的生物适配行为。在无细菌感染时,能够促进CD31蛋白的表达以及周围血管的再生,促进骨整合过程。而当细菌感染发生时,多功能化植入体能够有效抑制感染发生,并同时促进骨整合过程。综上,本论文开发了一种更加适合应用于表面功能化的新型点击反应CuAAC-Bor,并结合所设计合成的融合多肽FP,构建了多功能化的钛基植入体,使其能够在预防细菌感染的同时,促进组织的成骨和成血管过程,实现了植入体的生物适配。相关研究为解决临床钛基植入体因细菌感染和骨整合性能差等因素所导致的植入失效问题提供了有效策略。
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