良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia,BPH)是前列腺间质和上皮细胞的良性腺瘤性增生,为中老年男性的常见疾病。前列腺位于膀胱的出口处,包裹着尿道,一旦增生,便会压迫尿道,从而引起尿频、尿急、尿潴留、尿失禁以及血尿等症状。BPH严重影响老年人健康和生活质量,是老年医学的重要研究课题。BPH的发病机制尚未完全阐明,广泛接受的是二氢睾酮学说。即凡是能提高前列腺组织中二氢睾酮含量的因素,都能诱发BPH。目前,BPH的主要治疗方法有药物治疗和手术治疗,由于患者年龄和身体状况等因素,药物治疗逐渐成为主要方案。BPH的治疗药物有α1-肾上腺素受体(α1AR)拮抗剂及5α-还原酶抑制剂。α1-AR拮抗剂适用于中低程度BPH,治疗效果良好,但只为对症治疗,并不能从根本上解决前列腺的增生症状;5α-还原酶抑制剂可使增生的前列腺体积明显缩小,但患者需服用5α-还原酶抑制剂3-6个月后才能见效,1年后才有明显疗效。从作用机制、起效时间来看,两者有很强的互补性,因此α1-AR/5α-还原酶双靶点抗BPH药物的研究开发越来越受到重视,联合用药及复方制剂已经在临床上广泛应用,但其真正的源头创新——同时作用于5α-还原酶和α1-AR的单一化合物却鲜有报道,因而具有很大的研究价值和开发空间。α1-AR有诸多亚型,前列腺中主要存在的是α1A及α1D亚型,α1B-AR的含量很少,因此,选择性α1A-及α1D-AR拮抗剂具有更为显著的疗效。研究表明,一个含氮的碱性中心、疏水区域及氢键接受体是α1-AR拮抗剂产生活性的必需基团。5α-还原酶抑制剂有甾体类和非甾体类之分,甾体类抑制剂应用广泛,但其结构与α1-AR拮抗剂差异大,无法用连接、融合或拼合等常规方法构建双靶点药物分子,非甾体类抑制剂一般不产生激素活性且结构多样,具有较好的研究前景。目前非甾体5α-还原酶抑制剂的研究比较少,已有的研究结果表明,丁酸基团是产生抑制活性的必要官能团。本课题在前期工作基础上,保留了非甾体5α-还原酶抑制剂和α1-AR拮抗剂的必需药效团,利用拼合原理,设计了哒嗪酮及吲哚两类双靶点目标化合物。其中,A类为哒嗪酮类衍生物,有A1和A2两个系列,共16个目标化合物,以邻苯二酚和取代苯基哌嗪为原料,经6步反应合成制备。B类为吲哚类衍生物,有B1、B2和B3三个系列,共有37个目标化合物。分别以3-吲哚羧酸、邻氨基苯酚以及对羟基苯甲酸甲酯为原料,经2至7步反应制备。所有目标化合物经1H-NMR和ESI-MS确认结构,并以哌唑嗪和非那雄胺为对照药,对其进行α1B-AR及5α-还原酶的抑制活性筛选(B3系列目标物的α1B-AR抑制活性正在测试中)。结果显示,A1、A2、B1及B2四个系列目标物对α1B-AR的抑制活性均比阳性药哌唑嗪低两至三个数量级,符合抗BPH药物α1B-AR拮抗活性低的要求。目标物A13、A16、B13及B16等16个化合物均表现出良好的5α-还原酶抑制活性,其中,目标物B13、B16、B38和B316对5α-还原酶的抑制率在阳性药非那雄胺之上,将根据这16个化合物对α1A-及α1D-AR的抑制能力筛选具有良好活性的双靶点药物。构效关系表明,苯基哌嗪结构中取代基为OCH3-时化合物的α1B-AR抑制率低于Cl-取代化合物,说明给电子基团对化合物的α1B-AR拮抗活性有减弱作用。哒嗪酮类衍生物的α1B-AR抑制率低于吲哚类衍生物,说明母体骨架由吲哚改变为哒嗪酮有助于降低化合物对α1B-AR的抑制能力。苯基哌嗪与4,5-二氯哒嗪酮相连时对5α-还原酶的抑制活性比与3,6-哒嗪酮相连时好,说明哒嗪酮环上吸电子基Cl-取代可以增强化合物对5α-还原酶的抑制能力。此外,作为5α-还原酶抑制剂的必须药效团,吲哚丁酸比苯氧丁酸有更好的抑制活性。