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背景:心脑血管病是严重危害人类健康的疾病,在我国,心脑血管病的发病率呈逐年上升趋势。近年来,随着对动脉粥样硬化发病机制研究的进展,越来越多的证据表明血脂代谢紊乱在动脉硬化的发生、发展和预后过程中起着很重要的作用[1,2],使得血脂代谢紊乱与动脉硬化的发生、发展和预后关系的研究成为动脉硬化研究领域的一个热点。改善血脂代谢异常的措施成为预防动脉硬化和心脑血管病发生发展的重要手段之一。高脂血症的发病率在性别、年龄方面存在差异,流行病学显示男性随着年龄的增长高脂血症、冠心病的发病率明显高于女性[3],年龄增长的同时,男性性激素水平下降,尤其是雄性激素下降,因而使性激素的变化与高脂血症的关系成为当前心脑血管病预防机制研究的热点之一。以往人们对雌激素与绝经期女性血脂代谢的关系研究较多,近年来研究发现,男性体内的雌、雄激素与血脂代谢之间也存在着密切内在联系,但结果尚有争议,促使我们开展此方向的研究。目的:1、通过高脂饮食,建立去势大鼠高脂血症动物模型;2、探讨外源性二氢睾酮和雌二醇对雄性去势大鼠血脂代谢的影响及可能机制;3、研究内源性雌、雄激素作用被阻断或者部分阻断后对雄性大鼠血脂代谢的影响;4、进行初步临床资料分析,探讨中老年男性雌、雄激素和血脂关系。材料与方法:1、12只9 w龄SD雄性大鼠,去势后,随机分为高脂饮食组和标准饲料组,10周后处死全部动物,测定血浆各种血脂指标,肝脏组织进行HE染色,观察肝脏组织的病理变化。血脂结果采用t-Student检验进行分析。2、24只雄性SD大鼠,行去势手术后,随机分为对照组、雌二醇组、二氢睾酮低剂量组和高剂量组;雌二醇组皮下注射玉米油雌二醇溶液(0.2 mg·kg-1·d-1);对照组注射医用玉米油,二氢睾酮低剂量组和二氢睾酮高剂量组皮下注射不同剂量玉米油二氢睾酮溶液(分别为0.6和6.0mg·kg-1·d-1)。各组饲喂高脂饮食。干预处理14 w后,处死实验动物,血样离心后测定血脂、睾酮、雌二醇和二氢睾酮等指标;称量各组动物的体重,取肝脏组织处理,对照组、雌二醇组、二氢睾酮低剂量组以RT-PCR方法测定肝酯酶和胆固醇7α羟化酶的mRNA表达;对照组、二氢睾酮低剂量组和高剂量组,进行HE和苏丹Ⅲ染色,观察肝细胞的脂肪沉积情况;数据采用单因素方差分析和LSD-t检验进行统计学分析。3、18只雄性SD大鼠,随机分为对照组、雄激素拮抗组和雌激素拮抗组,每组6只,各组饲喂高脂饮食,对各实验组进行以下处理:对照组生理盐水灌胃,雄激素拮抗组用氟他胺溶液灌胃(1 mg·kg-1·d-1);雌激素拮抗组用他莫西芬溶液灌胃(2 mg·kg-1·d-1,)。干预处理14 w,处死全部实验动物,心脏取血离心后,酶法测定血浆血脂浓度,放免法检测血清睾酮、雌二醇水平等指标;数据采用单因素方差分析进行统计学处理。4、根据颈动脉彩超检测结果,将60例中老年男性分为:动脉硬化组32例,对照组28例。检测所有入选病例的血压、体重指数;清晨采集血样标本,离心后用放免法测定血清睾酮、雌二醇浓度,酶法测定血脂浓度。比较两组之间血清性激素水平、血脂的差异;分析两组血脂与雌、雄激素的相关性;数值变量两组间比较采用t-Student检验,血脂浓度与雌、雄激素水平之间的关系采用Pearson相关分析。结果:1、高脂饮食对去势雄性大鼠脂代谢的影响高脂饮食组血浆TC、TG、LDL-C水平高于标准饮食组(P<0.05),HDL-C两组间无统计学差异(P>0.05);肝脏组织病理显示,高脂饮食组肝脏脂肪变性,肝脏细胞体积较正常肝细胞明显增大,胞浆内有部分脂肪空泡,而标准饮食组肝脏结构正常,肝血窦清晰可见,肝细胞大小正常。2、雌二醇、二氢睾酮对去势雄性大鼠脂代谢影响雌二醇组血浆TC、LDL-C、HDL-C和TG水平高于对照组(P<0.05);二氢睾酮低剂量组和高剂量组:血浆TC、HDL-C和LDL-C水平低于对照组,血浆TG水平高于对照组(P<0.05);随着血清二氢睾酮浓度升高,TC下降幅度增大;二氢睾酮干预两组血浆TG水平高于对照组,并且TG浓度随着二氢睾酮剂量的增大而升高;肝脏组织中的肝酯酶和胆固醇7α羟化酶的mRNA表达:二氢睾酮低剂量组表达高于对照组(P<0.05),雌二醇组的表达低于对照组(P<0.05);肝脏组织病理显示,对照组肝脏重度脂肪沉积,并以大泡性脂滴为主;二氢睾酮低剂量组仅见轻微脂肪沉积;二氢睾酮高剂量组的肝脏组织病理接近正常。3、雌、雄性激素拮抗剂对SD雄性大鼠脂代谢的影响雌激素拮抗组:血浆TC和LDL-C水平低于正常对照组(P<0.05),血浆HDL-C水平高于正常对照组(P<0.05);雄激素拮抗组:血浆TC水平高于正常对照组(P<0.05);血浆HDL-C、LDL-C水平与正常对照组之间无统计学差异;各组间血浆TG水平无统计学差异(P>0.05)。4、中老年动脉硬化男性血脂与性激素改变关系动脉硬化组血清睾酮水平显著低于对照组(P<0.05);动脉硬化组血浆TC、TG、LDL-C水平高于对照组;相关分析显示:动脉硬化组男性血浆睾酮水平与TC和LDL-C水平呈负相关(P<0.05),血清雌二醇水平与TC、LDL-C浓度显著正相关(P<0.05);正常对照组男性血清睾酮水平和LDL-C浓度呈负相关(P<0.01),血清雌二醇水平与LDL-C浓度显著正相关(P<0.05)。结论:1、在去势雄性大鼠给予高脂饲料可以造成高脂血症动物模型,为进一步研究性激素与血脂代谢的关系提供可靠的动物模型;2、外源性二氢睾酮降低雄性大鼠血浆TC、HDL-C、LDL-C水平和升高血浆TG,对血浆TC和TG的影响具有剂量依赖性;其可能机制是:通过影响上调肝酯酶和胆固醇7α羟化酶的表达降低血浆TC、HDL-C、LDL-C水平,通过加强肝脏脂肪的分解代谢导致血浆TG的升高;3、雌二醇升高血浆TC、HDL-C、LDL-C水平,通过下调肝酯酶和胆固醇7α羟化酶的表达是其影响血脂可能机制之一;4、在雄性大鼠,内源性雄激素阻断后,血浆TC升高,说明内源性雄激素可以起到降低血脂,保护心血管的作用;内源性雌激素阻断后,血浆TC和LDL-C降低,说明内源性雌激素升高血脂,表现出对心血管疾病发生发展不利的一面;5、临床资料分析研究表明:男性血清睾酮水平与血浆TC、LDL-C水平呈负相关,血清雌二醇水平与血浆LDL-C水平呈正相关;动脉硬化组睾酮降低,提示内源性的雄性激素可能具有心血管保护作用。