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肿瘤是一种多步骤发展而成的基因性疾病,科学家们已经发现了多种预防和治疗癌症的靶点。其中一个肿瘤靶蛋白——芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AhR),在肿瘤中的作用备受争议。AhR是一种存在于细胞质的配体激活的转录因子,早期研究的配体大部分属于环境污染物。随着AhR生理功能和内源配体的发现,AhR在肿瘤中的作用有了新的阐释。并且已有少数研究报道AhR可能与Oct4通路相关。2002年发现的2-(1’H-indole-3’-carbonyl)-thiazole-4-carboxylic acid methyl ester(ITE),是AhR的天然内源配体。ITE能够清除多种人类肿瘤细胞系在小鼠中产生的移植瘤,但对于ITE清除移植瘤的机制还不清楚。因此,本研究旨在探索ITE清除肿瘤的机制以及是否与Oct4相关。通过检测11种人组织AhR的RNA表达水平,我们发现AhR在人体组织中有较广泛的表达。通过检测10种人细胞系,发现AhR在分化的细胞中表达量多,而在未分化的胚胎干细胞和畸胎瘤细胞中表达量很低,Oct4则恰好相反。当诱导分化多能性细胞系胚胎干细胞和畸胎瘤细胞时,随着Oct4表达量的减少,AhR表达量则逐渐增加。由此,我们推断AhR可能与Oct4存在着某些负调控。由于AhR是一种转录因子,而2011年Bunaciu, R. P报道预测到Oct4启动子上有AhR靶定的序列。通过序列预测,我们小组预测AhR可能会结合到Oct4A基因的启动子区。体外凝胶阻滞(EMSA)实验证实了ITE能够促进AhR结合到预测的Oct4A基因的启动子序列。体内染色体免疫沉淀(ChIP)实验证明在细胞内ITE能够促进AhR结合到染色体上预测的Oct4A基因的启动子序列。用实时定量PCR方法检测AhR结合到Oct4启动子发挥的转录功能,发现在AhR较高表达而Oct4低表达的U87细胞中,ITE会抑制Oct4的转录,并且抑制Oct4和pOct4-T235的蛋白水平。而在AhR低表达、Oct4高表达的畸胎瘤NCCIT细胞中,过表达AhR后ITE能够促进AhR抑制Oct4的转录。由此,我们证明了ITE能够激活受体蛋白AhR,AhR能够结合到Oct4A基因的启动子区,抑制Oct4A的转录。通过U87细胞成球实验,得到成球的干细胞样肿瘤细胞U87。发现干细胞样肿瘤细胞中Oct4表达量增加,而AhR表达量降低。通过基因芯片,发现ITE能够诱导干性类似的U87细胞分化。而且,ITE能够抑制干细胞样肿瘤细胞和亲代U87的成球与增殖。这样,我们发现通过激活AhR抑制Oct4转录,ITE能够促进干细胞样肿瘤细胞分化。在动物模型中,我们通过移植U87亲代和干细胞样肿瘤细胞到小鼠脑内,证实ITE能够抑制肿瘤在小鼠内的生长。综上所述,本研究揭示了ITE抑制肿瘤的机制,为ITE作为靶向AhR的肿瘤药物奠定了理论基础。并首次报道AhR抑制Oct4的转录,拓展了AhR在干细胞领域的作用,将环境污染与干细胞和肿瘤领域联系起来。并为AhR作为治疗肿瘤的靶点奠定了基础。