【摘 要】
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氟苯尼考(Florfenico,FF)因水溶性差,使其在临床上应用极为不便。本文旨在通过制备氟苯尼考无定形固体分散体(FF-ASD)提高其溶解度和生物利用度。选用聚合物HPMCAS-HF、HPMCAS-MF或HPMCAS-LF为载体,利用基于溶剂-反溶剂原理的共沉淀法制备FF-ASD,利用X-射线衍射中衍射峰的强度、位置初步判定是否形成固体分散体,利用热失重和差示量热扫描分析样品的熔点、晶型转变和
【基金项目】
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河北省科技厅重点研发项目,农业高质量发展关键共性技术攻关专项,基于共沉淀的兽用抗菌药物固体分散体研究(20326626D);
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氟苯尼考(Florfenico,FF)因水溶性差,使其在临床上应用极为不便。本文旨在通过制备氟苯尼考无定形固体分散体(FF-ASD)提高其溶解度和生物利用度。选用聚合物HPMCAS-HF、HPMCAS-MF或HPMCAS-LF为载体,利用基于溶剂-反溶剂原理的共沉淀法制备FF-ASD,利用X-射线衍射中衍射峰的强度、位置初步判定是否形成固体分散体,利用热失重和差示量热扫描分析样品的熔点、晶型转变和分解温度等信息,以pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度为指标筛选最优的固体分散体进行表征。利用傅里叶红外光谱考察药物与载体之间是否存在分子间作用力及吸收峰的覆盖,利用扫描电子显微镜观察药物的形态结构及粒径变化。通过测定在pH1.2盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度,对比最优固体分散体的饱和溶解度和溶出度。通过X-射线衍射测定是否出现晶体衍射峰评价最优比例、最优溶剂的固体分散体3个月在25℃和6种不同相对湿度下的稳定性。对817肉鸡分别灌服氟苯尼考和氟苯尼考固体分散体,按固定时间点采血并测定血药浓度,进行药物代谢动力学研究。结果显示,利用反溶剂共沉淀技术将FF分别与HPMCAS-HF、HPMCAS-MF以及HPMCAS-LF三种载体成功制备出了 8种FF-ASD,并筛选出3种最优的固体分散体,即FF-HF ASD(FF:HF=4:6)、FF-MF ASD(FF:MF=5:5)和FF-LF ASD(FF:LF=4:6),其中FF-HF ASD和FF-LF ASD粒径为纳米级。在X射线粉末衍射图中,FF有明显衍射峰,三种载体均无明显衍射峰,FF-HFASD、FF-MF ASD和FF-LF ASD均未看到晶体衍射峰,表明三种聚合物和药物FF均形成了固体分散体。在热分析图中,FF在154.96℃可见一尖锐吸收峰,三种载体在升温过程中均没有吸热峰出现,FF-HFASD、FF-MFASD和FF-LFASD中FF的晶体熔点峰均完全消失。在扫描电子显微镜图中可以看出,FF-HF ASD和FF-LF ASD粒径均小于500 nm,颗粒均匀。在体外溶出中,在pH1.2盐酸溶液中FF-HFASD、FF-MFASD、FF-LFASD的溶出效果较差,甚至低于FF溶出,在pH6.8饱和磷酸盐缓冲溶液中,FF-HFASD、FF-MF ASD和FF-LF ASD的饱和溶解度分别为2.91、5.55和7.57 mg/mL,较FF原药(1.15 mg/mL)分别提高了 2.5、4.8和6.6倍。稳定性结果显示,FF-HFASD在(25±5)℃时,(55±3)%湿度下3个月内性质稳定,(75±3)%湿度下1个月内性质稳定;FF-MF ASD在(25±5)℃且(75±3)%湿度下3个月内性质稳定;FF-LF ASD在(25±5)℃时,(85±3)%湿度下3个月内性质稳定,(95±3)%湿度时1个月内性质稳定。肉鸡药物代谢动力学结果显示,与FF原料药相比,FF-HFASD、FF-MFASD和FF-LF ASD的达峰时间极显著缩短(P<0.01);FF-MFASD和FF-LFASD最大血药浓度极显著提高(P<0.01),分别提高了 1.54和1.45倍;FF-HFASD和FF-LFASD的生物利用度分别提高了 30.6%和 36.7%。可见,FF-HF ASD、FF-MFASD 和 FF-LF ASD均可有效改善FF的溶解度和体外溶出速率,且FF-HF ASD和FF-LF ASD提高了难溶性药物FF的生物利用度,为扩大氟苯尼考的临床应用提供了支持。
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