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第一部分隐球菌性脑膜炎治疗延误及急性期预后因素分析研究背景和目的:隐球菌性脑膜炎(cryptococcal.meningitis,CM)是由隐球菌引起的中枢神经系统真菌感染,有着较高的病死率和致残率,早期诊断和及时有效治疗是改善预后的关键。尽管近年来对CM的诊断和治疗有很多进展,但在临床工作中我们还是观察到许多病人的治疗被延误。之前的研究发现治疗延误会导致出现远期神经功能障碍的风险增加。但是据我们所知,造成治疗延误的危险因素还没有被确定,治疗延误是否和急性期病死率有关也不清楚。这部分研究旨在确定导致CM治疗延误的危险因素及探索影响CM急性期预后因素。方法:回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院(浙医一院)2011-2017年间175例CM患者的临床和实验室数据。启动治疗的时间定义为症状出现(病人自述)至开始抗真菌治疗之间的时间,分为早期治疗(≤20天)和延误治疗(>20天)。急性期病死定义为院内发生的死亡。单因素和多因素logistic回归分析被用来评估治疗延误和急性期病死率的决定因素。结果:所有CM患者启动治疗的中位时间为20天(IQR,11至30天)。多因素分析发现首次腰穿时间>14 天(OR=12.84;P=0.001;95%CI,5.63 至 31.54)、需要超过 1次的腰穿来获得涂片阳性和培养阳性(OR = 2.67;P=0.001;95%CI,1.51至5.23)以及被误诊为结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM)(OR = 4.38;P=0.050;95%CI,1.06至22.7)是治疗延误的显著性危险因素。18例患者发生了院内死亡。多因素分析显示年龄>70岁(OR = 7.31;P=0.022;95%CI,1.38至46.5)、入院时格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale,GCS)<15 分(OR = 7.68;P=0.014;95%CI,1.55 至 43.0)、头颅影像学提示脑积水(OR =19.6;P=0.005;95%CI,2.42 至 177.0)和血浆白蛋白<35g/L(OR = 5.2;P=0.035;95%CI,1.16至28.1)是急性期存活的独立预后因素。CM患者发生急性期死亡和治疗延误无显著性关系(P>0.05)。结论:超过一半的CM患者需要超过20天的时间才能得到正确的治疗。我们发现首次腰穿被延误、需要多次腰穿来确诊和误诊为结核性脑膜炎会导致CM治疗的延误。住院期间死亡与患者入院时的基础状态密切相关,高龄、存在意识障碍、发生脑积水和血浆白蛋白低的患者院内死亡风险显著增加。第二部分 CM和TBM的鉴别和基于神经网络的诊断模型研究背景和目的:涂片和培养阴性时CM很难和结核性脑膜炎(Tuberculous meningitis,TBM)鉴别诊断。人工神经网络(artificial neural network,ANN)目前被应用于临床医学的不同领域。ANN是强大的建模工具,它被用于发掘和提取变量之间复杂的非线性关系。这部分研究尝试建立一个多层感知器(MultilayerPerceptron,MLP)模型来辅助CM和TBM的鉴别诊断。方法:除了第一部分175例CM患者,另外163例TBM患者的临床和实验室资料被收集。比较CM患者和TBM患者间的临床特征。在logistc回归模型和前馈的MLP模型用来拟合数据前,多因素logistic回归分析用来确定模型的输入变量。数据集分为2个部分:一部分包含70%的患者数据资料用于训练模型,另一部分包含30%的数据资料用于测试模型。每个模型构建好之后需要重复运行10次来统计模型的性能。两个模型的准确率用正确诊断CM的敏感性、特异性和曲线下面积(Area Under Curve,AUC)来比较。结果:通过逐步logistic回归的方法确认了 10个因素对诊断CM和TBM具有预测作用:年龄、发热、脑脊液葡萄糖、脑脊液氯、脑脊液蛋白水平、入院后的第一次颅内压、血沉、易感因素、T-SPOT阳性和外周结核感染。一个具有1层隐藏层的MLP模型被构建,隐藏层神经元个数为45。MLP模型的敏感性、特异性和AUC 分别为 82.7±5.2%(95%CI,79.0 至 86.6),80.8±3.3%(95%CI,78.5 至 83.2)和0.89±0.02(95%CI,0.87至0.90)。MLP模型和logistic回归模型的敏感性、特异性和分类准确率上无显著性差异。结论:基于我们的数据集构建的MLP模型对CM诊断有较高的敏感性和特异性,可以应用于CM的诊断和鉴别诊断。MLP模型和logistic回归模型之间的敏感度、特异度和分类准确率均不存在显著性差异。MLP模型应用于CM的诊断需要进一步的验证,尤其是通过前瞻性的研究和外部数据。