【摘 要】
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铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn superoxide dismutase,SOD1)是细胞中一种重要的抗氧化酶,它催化O2·-歧化为H2O2和O2,维持着细胞内活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的内稳态
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铜锌超氧化物歧化酶(Cu/Zn superoxide dismutase,SOD1)是细胞中一种重要的抗氧化酶,它催化O2·-歧化为H2O2和O2,维持着细胞内活性氧(Reactive oxygen species,ROS)的内稳态。局部高浓度的H2O2氧化蛋白质酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatases,PTP)活性部位的半胱氨酸残基,导致相关信号通路失调,如介导细胞增殖的胞外调节蛋白激酶(ERK)信号通路和介导细胞凋亡的磷酸酰基醇-3激酶(PI3K)信号通路。信号通路是细胞传递外界信号和自身响应的途径,通过通路中相关信号蛋白可逆磷酸化,将信号逐级传递,从而调节细胞相关生理进程。然而,SOD1的特异性抑制是否影响和如何影响ERK、PI3K等ROS介导的信号通路,目前还不清楚。本论文利用课题组合成的SOD1特异性抑制剂LD100,改变了细胞内O2·-和H2O2的相对浓度,较为系统地探索了细胞内ROS信号通路的变化,为理解SOD1特异抑制的下游效应打下了基础。利用LD100抑制胞内SOD1活性后,通过蛋白质免疫印迹法测定LD100对胞内ERK、PI3K、AKT、IκB、NF-κB等节点蛋白磷酸化水平的影响,发现LD100降低了这些蛋白的磷酸化水平,抑制胞内ERK、PI3K、NF-κB三条信号通路,并证明HeLa细胞内ERK信号通路与PI3K信号通路间存在交叉相互作用,NF-κB信号通路处于PI3K信号通路的下游。在选择性抑制SOD1后,还对LD100导致癌细胞凋亡的分子机理进行探索。由于LD100可抑制ERK信号通路,我们首先探究LD100对细胞生长的影响,发现LD100有效阻滞HeLa细胞的单克隆繁殖,抑制细胞生长,随后又证明LD100能将癌细胞系HeLa、DU145的细胞周期阻滞在G1期,而对正常细胞系RWPE1无明显影响。由于LD100可抑制NF-κB信号通路,我们研究LD100对NF-κB调控的保护线粒体膜完整性的BcL-2蛋白表达的影响,发现LD100下调Bcl-2蛋白的表达并破坏线粒体膜电位,从线粒体释放出的凋亡因子激活caspase 3蛋白,切断保护受损核酸的PARP蛋白,导致DNA片段化,最终诱发细胞凋亡。此外,为了探究O2·-与LD100导致的细胞凋亡的关系,我们还对HeLa细胞内ONOO-含量的变化进行探究,发现LD100虽然导致ONOO-含量上升,但利用ONOO-清除剂降低胞内ONOO-含量后并不能缓解LD100导致的细胞凋亡,说明ONOO-没有参与SOD1抑制导致的细胞凋亡过程,O2·-对LD100导致的细胞凋亡的影响还有待进一步探索。
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