癌症是目前仅次于心血管疾病的第二大高死亡率疾病,而表观遗传学与癌症的发生有着密切关系。大量研究表明,组蛋白的乙酰化和去乙酰化作为一种表观遗传学修饰,在许多生物过程中扮演着重要角色。在组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的调节下,人体内组蛋白的乙酰化水平始终保持着动态平衡,但研究发现,在众多肿瘤细胞中HDAC高表达,因此,近年来HDAC一直是肿瘤靶向治疗的热门靶点之一。HDAC抑制剂可以促进组蛋白乙酰化,对癌细胞有抗增殖、促凋亡的作用。目前,FDA批准上市的HDAC抑制剂共有4种,主要用于非实体瘤的治疗。我们借鉴HDAC广谱抑制剂SAHA和HDAC6选择性抑制剂Tubastatin A的结构,设计并合成了一系列以吲哚为母核的异羟肟酸类小分子化合物,并创造性得在Cap区引入金刚烷胺。我们通过对化合物的Linker区和Cap区进行结构改造,探究了 Linker区分别为芳香链和不同链长的烷基链时对化合物活性的影响。除此之外,我们在Cap区引入了不同类型的大基团,并对吲哚母核结构进行了简单的结构改造,如引入不同的取代基和氮原子等。我们通过大量的构效关系分析,对化合物的结构不断进行优化,最终得到一系列小分子化合物,在酶水平上的抑制活性与SAHA相比都有了显著提高。进一步的细胞实验表明,化合物11d可以抑制多种肿瘤细胞的生长,有效促进A549细胞内组蛋白的乙酰化,诱导细胞周期阻滞在G2/M期,并具有很好的抗增殖、促凋亡效果。同时,我们还得到具有HDAC6选择性的化合物4d,这也为我们之后探索开发HDAC6选择性小分子抑制剂打下坚实的基础。