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目的:有效识别作为阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD)前驱阶段的遗忘型轻度认知损害(amnestic mild cognitive impairment, aMCI),对AD早期干预具有重要意义。本研究探讨了aMCI的诊断标准在我国老年人群中的应用及其神经心理学特征;并分析脑源性神经生长因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)血清水平及其基因多态性与aMCI的关系,研究BDNF在aMCI发病机制中的作用,为防病治病提供理论依据。
方法:采用病例对照研究,根据Petersen的aMCI的诊断标准,优化选择多维度神经心理学测试,采用三阶段诊断程序(主观记忆力减退筛查、aMCI诊断和神经心理学评估、aMCI临床分型),在1480名社区老人中诊断115名aMCI患者,并匹配126名正常对照。应用酶联免疫吸附试验检测了99名aMCI患者和199名正常对照者的血清BDNF水平;分别采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性和三维聚丙烯酰胺凝胶DNA微阵列技术进行BDNF基因rs6265(Va166Met)和rs2049046单核苷酸多态性(Single Nuclear Polymorphism, SNP)检测,利用SHEsis软件进行SNPs间连锁不平衡(linkage disequilibrium, LD)分析和单体型分析。
结果:
(1)aMCI的临床诊断及神经心理学特征:在1480名社区老年人群中,aMCI患者115名(7.77%),其中多项认知功能损害的aMCI患者71人(61.74%),单项记忆功能减退的aMCI患者44人(38.26%);aMCI组的各项神经认知功能测试成绩均差于正常对照组(均P<0.001),尤以反映词语性情节记忆的听觉词语记忆测试(Averbal memory test, AVMT)的延迟回忆项成绩减退最明显(<正常均值3.0标准差);
(2)BDNF基因多态性及与aMCI及其神经心理学特征的关系:BDNF基因rs6265(G→A),rs2049046(A→T)SNP位点间存在LD(D=0.61)关系,单体型分析显示aMCI组和正常对照组的GA和AT单体型分布频率差异有统计学意义,GA和AT单体型在aMCI组分布显著少于正常对照组(分别为: 12.1%vs. 21.5%,x2=6.197,P=0.013;5.6%vs. 11.9%,x2=4.971,P=0.026);但BDNF基因rs6265、rs2049046单位点分析中等位基因频率及基因型频率在aMCI组和正常对照组中的分布差异均无统计学意义,且aMCI患者的各项认知功能测试成绩在单个SNP位点基闪型组间差异亦无统计学意义(均P>0.05);
(3)血清BDNF水平及与aMCI及其神经心理学特征的关系:aMCI患者血清BDNF水平较正常者显著减低[中位数(最小值-最大值):4.37(0.02-14.54)vs. 4.98(1.06-33.12)ng/ml, z=-2.449, P=0.014],spearman相关分析显示aMCI患者血清水平与AVMT-延迟回忆项成绩和反映语义记忆的词语流畅性测试成绩正相关(分别为: r=0.264, P=0.008; r=0.211, P=0.036);
(4)BDNF基因多态性与其血清水平的关系:正常对照者BDNF基因rs6265位点的(A/A+A/G)基因型组血清BDNF水平显著低于G/G基因型组[中位数(最小值-最大值):4.39(1.06-33.12)ng/ml vs。6.44(2.92-21.68)ng/ml; z=-2.393, P=0.017],BDNF基因rs2049046位点的(A/A+A/T)基因型组的血清BDNF水平显著低于T/T基因型组[中位数(最小值-最大值):4.63(1.06-33.12)ng/ml vs. 7.36(2.41-21.68)ng/ml;z=-2.001, P=0.045];而BDNF基因多态性对aMCI组的血清BDNF水平无显著性影响(均P>0.05)。
结论:aMCI患者表现多项认知功能损害,尤以情节记忆减退明显,并以多项认知功能损害的临床类型常见;BDNF基因可能是aMCI患病的遗传风险因子,其2个SNP位点(rs626和rs2049046)所构成的单体型(GA,AT)可能与发生aMCI易感性相关联。aMCI患者血清BDNF水平减低,可能说明aMCI患者脑内神经营养保护和神经可塑性的降低。