重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)是一种常见的精神障碍,影响着全球约17%的人群,患者多表现为持久的沮丧和绝望、社会逃避、睡眠和食欲的紊乱、没有活力、快感缺失、自责、失眠甚至自杀等症状,严重干扰人们的日常生活和工作,目前关于抑郁症的发病机理尚不明确。杏仁核(amygdala)是恐惧情绪处理的关键核团。临床影像学和尸检解剖研究表明,抑郁症患者杏仁核的体积显著增大,基础代谢活动增高。杏仁核的一个主要下游是伏隔核(nucleus accumbens,NAc)。有研究发现,激活杏仁核-伏隔核环路的兴奋性谷氨酸能环路能促进奖赏学习。只激活部分杏仁核-伏隔核环路导致情绪厌恶。这提示,在杏仁核-伏隔核环路中,至少存在2条编码相反情绪效价的子环路,因此鉴定出这些编码不同情绪的子环路,以及进一步研究这些子环路如何受到压力的调控,对于理解杏仁核在抑郁症中的作用至关重要。大麻素1型受体(cannabinoid receptor type 1,CB1)是一种G蛋白偶联受体,也是生物内源性大麻素系统的一个重要组成部分,更是外源性大麻在脑内发挥作用最重要的靶点。研究报道,敲除或者拮抗CB1受体后,小鼠会表现出很多抑郁样行为。全球首款CB1受体拮抗剂类减肥药利莫那班(rimonabant)在减肥的同时,会增加服用者的罹患抑郁的风险因此被撤离市场。相反,使用CB1受体激动剂可以通过激活中枢神经系统的CB1受体而起到舒缓情绪以及抗抑郁的作用。这些证据都表明,CB1受体在调控情绪和抑郁症中起到关键作用,然而CB1受体通过哪条神经环路对情绪进行调控,仍是不清楚的。本研究综合运用转基因小鼠、离体/在体电生理、伪狂犬跨单突触逆向示踪病毒、光遗传/药理学和行为学等多种技术证明在小鼠杏仁核区域有一群胆囊收缩素(cholecystokinin,CCK)阳性的谷氨酸兴奋性神经元,这类CCK谷氨酸兴奋性神经元会特异性投射到NAc表达多巴胺2型受体的中棘神经元(medium spiny neurons,MSNs)。并且,光遗传激活CCKBLA-D2NAc环路可以诱导小鼠产生厌恶情绪,并且光诱发的厌恶可以抵消糖水的正性奖励学习。在慢性社交挫败压力(chronic social defeat stress,CSDS)应激诱导的抑郁易感小鼠中,CCKBLA-D2NAc谷氨酸厌恶环路的兴奋性突触传递显著增强,光遗传学技术抑制该环路可以有效地克服抑郁症状。更进一步研究发现,大麻素1型受体(cannabinoid type-1 receptor,CB1)特异性地表达在CCKBLA-D2NAc环路的突触前膜,CB1受体在抑郁易感小鼠CCKBLA-D2NAc厌恶环路的表达显著降低,与抑郁的严重程度具有相关性。利用shRNA干扰病毒敲降CCKBLA-D2NAc厌恶环路的CB1受体可以增强CCKBLA-D2NAc环路的突触活动和并导致小鼠易感抑郁的表型。如果使用人工合成的大麻施加在CCKBLA-D2NAc环路上足以在抑郁易感小鼠中产生抗抑郁效果。总的来说,本研究揭示了杏仁核参与抑郁症调控的神经环路和分子机制。综上所述,我们的研究解决了关于BLA-NAc环路情绪效价编码的争议,提出CCK可以作为一个细分BLA-NAc子环路的重要分子标记。重要的是,我们进一步发现,CCKBLA-D2NAc环路CB1受体的含量对于抑郁的易感性至关重要。此外,大麻长期以来被认为具有舒缓情绪、产生欣快感等神经精神作用,我们的研究为大麻发挥抗抑郁作用提供了一个基于神经环路的新机制:大麻选择性激活厌恶情绪环路CCKBLA-D2NAc环路的CB1受体,抑制厌恶情绪环路的突触传递发挥抗抑郁作用。我们的结果为理解抑郁症的神经环路和分子机制提供了一个全新的理论框架,并为开发新的抗抑郁药物提供了重要的启示。