茴三硫(Anethol trithione),化学名为5-对甲氧苯基-3H-1,2-二硫-3-硫酮,药理作用广泛,临床应用已有50年,主要用于保肝利胆等,目前国内外上市产品均为固体口服制剂。据有关资料报道[1],由于茴三硫的疏水性,限制体内溶出,其生物利用度较低。本试验采用包合技术,用水溶性强的环糊精衍生物2-HP-β-CD,将茴三硫包合以提高其水溶性,采用粉末直接压片法制备茴三硫包合物片,以期提高茴三硫溶出度和生物利用度,降低茴三硫的用药量。本文进行了茴三硫-2-HP-β-CD包合物制备工艺的研究,建立包合物含量以及包合率的测定方法;进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物片剂制备工艺的研究,建立片剂的质量标准;进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物初步动物体内试验,比较其与市售片的相对生物利用度。本文采用溶液搅拌法、球磨机研磨法和冷冻干燥法三种方法进行了制备工艺的研究。根据实验结果,选择采用球磨机研磨法制备茴三硫包合物。在单因素考察结果的基础上,以包合率为评价指标,进行正交优化试验筛选处方,确定最佳工艺为包合摩尔比为1:2,搅拌速度为400r/min,搅拌时间为1.5h,乙醇浓度为5%,并进行最佳处方的验证试验,结果表明茴三硫包合物包合率可达85.61%。本文建立了包合物含量和包合率测定方法。以紫外分光光度法进行含量测定,经方法学证明该方法线性关系良好,准确灵敏、简单可靠;以DSC-紫外分光光度法进行包合率测定,经方法学验证此法操作简单可靠、分离度高,符合茴三硫包合物包合率的测定要求。本文采用DSC、溶解度测定、相溶解度测定和溶出度的测定对茴三硫包合物进行验证。DSC测定结果表明包合物在茴三硫的熔点处,吸收峰消失,证明茴三硫包合物形成;溶解度测定结果测定表明茴三硫包合物、物理混合物、原料药的溶解度分别为6.24±1.46、179.40±1.26、0.39mg/L,茴三硫包合物的溶解度是原料药的460倍;相溶解度测定结果表明相溶解图表现为AP模式;溶出度测定结果表明包合物较物理混合物和原料药有明显的提高。本文采用粉末直接压片法制备了茴三硫-2-HP-β-CD-包合物片剂。在预试验和单因素考察的基础上,以片剂的溶出度为评价指标,进行正交试验筛选优化处方,优化结果为硬脂酸镁为0.5%,微晶纤维素为10%,微粉硅胶为1.5%,低取代羟丙基纤维素为35%。本文进行茴三硫-2-HP-β-CD包合物片的质量研究,在研究的基础上建立了质量标准。参照中国药典2005版进行片剂外观、片重差异和脆碎度考察,以紫外分光光度法测定茴三硫包合物片含量以及溶出度的方法,初步考察了茴三硫包合物片的体外释放过程,经方法学验证此法方便准确、可靠;以外观性状、含量、溶出度为指标评价自制茴三硫包合物片剂的稳定性,结果显示在高湿与光照的条件下,片剂的外观发生变化,提示茴三硫包合物片剂应当在密闭、干燥以及避光的条件下保存。本文建立了茴三硫包合物兔血药浓度的测定方法。以高效液相色谱法进行兔血药浓度的测定方法,经方法学验证此法方便准确、可靠,可以用于茴三硫包合物相对生物利用度的测定;初步考察比较了茴三硫包合物片与市售片的相对生物利用度,兔体内实验结果表明,茴三硫包合物组和市售片组的AUC分别为21.68 ng?h?ml-1和32.12ng?h?ml-1,tmax分别为0.71h和1.79h,茴三硫包合物片剂较市售片提高了生物利用度,缩短了达峰时间。