第一部分 糖尿病大鼠肾小球足细胞和裂孔膜损伤机制的实验研究 目的 观察糖尿病对肾小球足细胞和裂孔膜的影响，并探讨其可能机制和作用。 方法 建立链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病动物模型，测定糖尿病组和正常对照组大鼠尿白蛋白排泄率（UAER）、肾皮质丙二醛（MDA）含量、超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶（CAT）活性，应用免疫组织化学方法检测足细胞损伤标志蛋白－desmin 和裂孔膜关键蛋白 nephrin 的蛋白表达，RT-PCR 方法检测 nephrin mRNA 的表达，同时在电子显微镜下观察肾小球足细胞超微结构的改变。 结果 糖尿病组大鼠肾皮质 SOD 和 CAT 活性显著降低（P<0.05），MDA 含量显著升高（P<0.05），同时，肾小球内desmin 蛋白表达显著升高（P<0.05），nephrin mRNA 和蛋白表达显著 3 <WP=8> 重庆医科大学博士研究生论文降低（P 均<0.05），肾小球足细胞足突部分融合，尿白蛋白排泄率明显增加（P<0.05）。结论 糖尿病时肾组织抗氧化能力降低、氧化应激增高，可能损害足细胞和裂孔膜，导致肾小球滤过屏障外层完整性破坏，尿白蛋白排泄率增高，这可能是糖尿病肾脏损害、蛋白尿发生的机制之一。 4 <WP=9> 重庆医科大学博士研究生论文 第二部分 氯沙坦对糖尿病大鼠肾小球 足细胞和裂孔膜的影响及其机制研究 目的 探讨血管紧张素 II （Ang II）1型受体拮抗剂氯沙坦对糖尿病大鼠肾小球足细胞和裂孔膜的影响及其机制。 方法 建立链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病动物模型。大鼠随机分为正常对照组（N）、糖尿病组（D）、糖尿病＋氯沙坦组（DL）。检测 24h 尿白蛋白排泄率水平，测定肾皮质 MDA 含量及SOD、CAT 活性，免疫组织化学方法检测肾小球 desmin 和 nephrin 蛋白表达，RT-PCR 方法检测 nephrin mRNA 表达，同时用电子显微镜观察各组肾小球足细胞超微结构的变化。 结果 与正常对照组比较，糖尿病组大鼠肾皮质 SOD 和 CAT 活性降低，而 MDA 含量增加，肾小球内 desmin 蛋白表达显著上调，nephrin mRNA 和蛋白表达明显降低，足细胞部分足突融合，尿白蛋白排泄率增高（P 均<0.05）；氯沙坦明显减轻糖尿病大鼠肾皮质SOD、CAT、MDA 及肾小球内 desmin、nephrin 蛋白和 mRNA 表达的改变，减轻足细胞足突融合，降低尿白蛋白排泄率。 5 <WP=10> 重庆医科大学博士研究生论文结论 氯沙坦通过拮抗 Ang II 的效应，增强糖尿病大鼠肾脏抗氧化能力，减轻氧化应激，保护肾小球滤过屏障外层裂孔膜和足细胞的结构与功能，减少蛋白尿，延缓糖尿病肾病的发生发展，可能是氯沙坦保护糖尿病肾脏的机制。 6 <WP=11> 重庆医科大学博士研究生论文 第三部分 抗坏血酸对糖尿病大鼠肾小球 足细胞和裂孔膜的影响及其机制研究 目的 研究抗坏血酸对糖尿病大鼠肾小球足细胞和裂孔膜的影响及其机制。 方法 建立链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病动物模型。大鼠随机分为正常对照组（N）、糖尿病组（D）、糖尿病＋抗坏血酸组（DA）。检测总胆固醇（TC）、24h 尿白蛋白排泄率、肾皮质 SOD和 CAT 活性及 MDA 含量，采用免疫组织化学方法测定肾小球 desmin和 nephrin 蛋白表达，RT-PCR 方法测定 nephrin mRNA 表达，并利用电子显微镜观察各组肾小球足细胞的超微结构。 结果 与正常对照组大鼠比较，糖尿病组大鼠 TC明显增高、肾皮质 SOD 和 CAT 活性显著降低，MDA 含量明显增加，肾小球内desmin 蛋白表达明显上调，nephrin mRNA 和蛋白表达显著降低，同时伴肾小球足细胞部分足突融合、尿白蛋白排泄率增高（P 均<0.05）；抗坏血酸干预治疗可明显降低糖尿病大鼠 TC 水平，增加肾皮质 SOD 活性，降低肾皮质 MDA 含量和 desmin 蛋白表达水平，增高 nephrin mRNA 和蛋白的表达，减轻足细胞足突融合，减少尿白蛋 7 <WP=12> 重庆医科大学博士研究生论文白排泄率（P 均<0.05），肾皮质 CAT 活性虽有一定程度增高但差异无显著性（P>0.05）。 结论 抗坏血酸能有效降低糖尿病大鼠 TC水平，减轻肾组织脂质过氧化、抑制肾脏氧化应激，从而减少肾脏足细胞和裂孔膜损害，维护肾小球滤过屏障外层的完整性，减轻蛋白尿，对糖尿病大鼠肾脏起保护作用。