放疗一直是临床癌症治疗的主要手段之一。癌症放射治疗的理论基础是恶性肿瘤比正常组织对射线更为敏感。放疗的目的是杀死肿瘤细胞,但同时需尽量减少对非癌细胞的损伤,这对放疗研究始终是一个挑战。射线作用于细胞会产生氧化性自由基（reactive oxygen species,ROS）,这也是放疗发挥作用的重要介导物。ROS可损伤生物大分子,增加氧化胁迫引发各种信号通路甚至导致细胞死亡等。一定程度上,射线产生的ROS量与放疗的效果紧密相关。肿瘤细胞的放射抗性是癌症放疗中的一个主要问题。放射抗性与DNA损伤修复、抗氧化系统激活和凋亡抑制等有关。近年来,研究发现辐射可通过ROS作用于多不饱和脂肪酸,破坏细胞膜脂质双分子层。作为一种新型的细胞死亡方式,辐射诱导的铁死亡及其相关机制也被报导。铁死亡是由于细胞内大量积累的铁离子引发Fenton反应,导致ROS大量产生,进而引起脂质过氧化造成的细胞死亡。由于部分肿瘤具有抵抗凋亡的特征,通过ROS和铁过载引发铁死亡被认为是一种有前景的癌症治疗方法。同时,诱导铁死亡也为辐射抗性肿瘤的放疗提供了新的可能策略和途径。血红素（Hemin）是一种含有三氯化铁的铁卟啉化合物,能够形成血红素基团。血红素加氧酶（HO）通过代谢血红素,生成胆绿素、一氧化碳和亚铁;释放的亚铁离子,会产生氧化自由基,导致细胞氧化损伤,进而可能诱导铁死亡,因此认为,血红素是一种促氧化分子。本研究的主要目的是探索Hemin通过促进铁过载启动Fenton反应,增加辐射后ROS产生和脂质过氧化,诱导肺癌细胞发生铁死亡从而放射增敏方面的作用,以及Hemin对正常肺细胞的辐射防护作用。此外,本文还将讨论Hemin在正常肺细胞和肺癌细胞中的不同作用机制。由于Hemin导致HO-1酶促反应增加,Hemin可能提供了细胞发生铁死亡所依赖的铁离子。研究结果发现,Hemin联合分割放射处理,可使肺癌细胞A549和H460中的ROS产生量分别提高70倍和8倍。经Hemin处理后,ROS增加导致肺癌细胞脂质过氧化发生。这种ROS和脂质过氧化的增加,可能系Fenton反应和Haber-Weiss反应所致。通过Hemin促进细胞内ROS产生和铁过载可以提高放射敏感性,使其成为一种潜在的有效方法和独特的癌症治疗策略。此外,研究发现Hemin促进了 GPx4的泛素化,促进了肺癌和正常肺细胞中的GPx4（在Hemin处理后24-48小时）降解。GPx4是一种抗氧化蛋白,在防止铁死亡中发挥重要作用。此外,GPx4沉默或RSL3抑制铁死亡也证实了 GPx4在放射敏感性中的作用,提示其可能参与调控辐射诱导的肺细胞死亡。研究结果也表明肿瘤细胞无法有效利用FTH1储存铁离子。因此根据研究结果推测,Hemin可能与游离铁离子共同促进了辐射后肺癌细胞的死亡。相比之下,Hemin却通过抑制分割放射引起的ROS和脂质过氧化产生,保护了正常肺细胞免受辐射诱导的细胞死亡。推测这种保护作用可能是由于正常肺细胞（BEAS-2B）中胆红素合成增加所致。胆红素是一种亲脂性ROS抗氧化剂。此外,与肺癌细胞相比,正常肺细胞中FTH1的表达显著增加（10-15倍）,也表现出对辐射后正常肺细胞的保护作用。FTH1不仅通过结合铁离子降低游离铁离子浓度,还可以起到抗氧化的作用。研究结果证实Hemin具有双重作用,一方面通过诱导铁死亡提高了肺癌细胞的放射敏感性,另一方面则促进了正常肺细胞放射后的存活。Hemin在其作用时能够甄别肺癌细胞和正常肺细胞,发挥其放射增敏作用,这可能为提高肿瘤的放疗敏感性提供了很好的策略和选择。