研究目的研究分析麒麟丸治疗肾脾两虚、冲血不足证卵巢储备功能下降(Decreased ovarian reserve)的临床有效性及药物的安全性。为麒麟丸在临床中进一步推广应用提供依据。背景如今越来越多的女性受卵巢储备功能低下困扰,该病严重影响了患者的身心健康。然而,目前现代医学没有公认有效的治疗方案,且长期使用激素类药物是有风险的。根据文献报道及临床观察,中医“补益脾肾”法治疗月经病,可提高卵巢储备功能。麒麟丸以祖国医学“肾主生殖”、“脾主运化”理论为依据,以补肾健脾、益气养血为临床治疗法则,由15味中药组方,其既往仅在男性少弱精证、不育症中广泛运用。又因属肾脾两虚证的卵巢储备功能下降的女性患者在临床上很常见,但是麒麟丸治疗该病的疗效尚未完全明确,故进行相关临床研究,获取数据支持十分重要。方法该研究以中医“补肾健脾,益气养血”法为治疗原则,运用麒麟丸治疗卵巢储备功能低下患者为研究内容,进行随机、单盲、阳性对照的多中心临床试验。入组患者需符合本试验纳排标准,且自愿参加本次试验并有随访条件。入组患者随机分成2组,实验组服用麒麟丸(6g bid po)、对照组服用调经促孕丸(6g bid po),均接受3个月经周期的治疗。随机化由SAS9.2统计软件按分层区组随机化方法产生随机数字表完成,根据药物编号按顺序将包装编盲的分配给每个患者。主要观察卵巢储备功能的相关检查指标、中医症状分析、调经疗效分析以及安全性分析结局变化。统计采用FAS、PPS数据集评估有效性,采用SS数据集评估安全性。数据统计由SAS9.2统计软件完成。本试验研究方案和患者知情同意书已经通广州中医药大学第一附属医院伦理委员会批准(伦理意见号:ZYYECK2017-015-XZ-D1),并在中国临床试验注册中心(ChiCTR)完成注册,并取得注册号:ChiCTR-IPR-17012824。结果1.研究基本资料本研究共10个研究中心参加,在2018年4月10日至2018年12月21日期间共入组病例120例,共脱落18例。FAS、PPS和SS数据集的病例总数分别为92例、92例和115例。基于FAS和PPS数据集,分别对人口学资料、安全性指标基线值等进行均衡性检验,结果显示除年龄组间差异有统计学意义外,其余指标均衡可比。两组患者总服用药量无统计学意义。2.卵巢储备功能评价2.1抗苗勒管激素(AMH)分析在FAS和PPS集中,麒麟丸组患者总AMH均数较治疗前提高。在基线AMH<1.4ng/mL的条件下,治疗后AMH较治疗前明显提高(P<0.05)。以变化率((访视4激素值-基线值)/基线值*100%)为因变量,考虑基线、年龄及中心效应,作协方差分析,服用调经促孕丸AMH变化率低于服用麒麟丸78.49%(95%可信区间:-156.72%～-0.26%),有统计学意义。2.2基础窦卵泡数(AFC)分析在FAS集和PPS集中,治疗3个月经周期后对照组和研究组均较服药前增加,但组内前后对比、组间比较均无统计学意义。2.3基础卵泡雌激素(bFSH)分析在FAS集和PPS集中,服用3个月经周期药物后研究组基础卵泡刺激素(bFSH)较服药前降低,对照组较服药前升高。但组内前后对比、组间比较均无统计学意义。2.4基础雌二醇(bE2)分析在FAS和PPS集中,服用3个月经周期药物后对照组与研究组均较服药前升高。但组内前后对比、组间比较均无统计学意义。3.中医证候评分评价3.1中医证候积分评价在FAS和PPS集中,采用LOCF法进行缺失值结转后,两组患者中医证候评分治疗后较治疗前中医证候评分均有明显改善(P<0.05)。以变化值(基线值-访视4值)为因变量,考虑基线、年龄及中心效应,作协方差分析,结果显示调经促孕丸组的变化值比麒麟丸组大0.71(95%置信区间:-6.98～5.57),组间无明显统计学差异。3.2中医证候有效率分析在FAS和PPS集中,采用LOCF法进行缺失值结转后,Logistic回归分析结果显示,在服药1个月经周期后,排除年龄因素影响,麒麟丸组和调经促孕丸组的比值比为2.880(95%置信区间:1.181～7.022),提示服用麒麟丸后中医证候有效率大于服用调经促孕丸的1.88倍,且有统计学意义。访视3、访视4、访视5中比值比均大于1,但统计无意义。4.调经疗效分析在FAS和PPS集中,采用LOCF法进行缺失值结转,结转后分析结果显示,服用3个月经周期药物后,调经促孕丸组总有效率47.83%(22/46),麒麟丸组总有效率43.48%(20/46)。Logistic回归分析结果显示,排除年龄因素影响后,两组调经疗效有效率相当。5.安全性评价纳入安全性分析基于SS数据集(调经促孕丸组58例,麒麟丸组57例)。本研究共46例受试者发生66例次不良事件,其中调经促孕丸组有25例发生35例次;麒麟丸组21例发生31例次,两组间无统计学意义。严重不良事件方面,共2例受试者发生2例次严重不良事件,其中调经促孕丸组1例1例次;麒麟丸组1例1例次,组间比较差别无统计学意义。发生的严重不良事件中,无严重不良反应。结论1.本研究顺利完成入组和随访。实验组和对照组之间具有可比性,两组患者总服用药量相当。2.在基线AMH<1.4ng/mmL的条件下,服用麒麟丸3个月经周期有效提高AMH水平。服用药物3个月经周期后,麒麟丸组在改善AMH方面要优于调经促孕丸组。3.服用麒麟丸3个月经周期有效改善中医证候。服药1个月经周期后,麒麟丸组中医证候改善有效率优于调经促孕丸组。4.服用麒麟丸3个月经周期有效改善月经情况,效果与调经促孕丸相当。5.本研究未发现明确的麒麟丸和调经助孕丸的相关毒性反应和副反应。6.麒麟丸发挥着改善患者卵巢储备功能、改善月经情况及中医证候病情的作用,且该种治疗安全性高,副反应少,值得进一步进行推广使用。