论文部分内容阅读
双胎妊娠自然减胎综合征(Vanishing twin syndrome,VTS)指早孕期双胎妊娠其中一个孕囊消失或胚胎的停止发育[1]。尽管目前导致VTS发生的病因不清,但研究显示这种现象可能与停育胚胎的发育潜能低下及胚胎的染色体异常相关[2];此外,早期胚胎植入拥挤,导致子宫和胎盘交换面积不足,对存活胚胎植入部位产生不利影响,使存活的新生儿出现不良结局,胎盘病理学研究结果已证实该结论[3]。体外受精/卵胞浆内单精子显微注射-胚胎移植(In vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)及其衍生的辅助生殖技术诞生40余年来,为众多不孕不育患者带来了福音。随着ART子代数量的增加,研究者们更加关注ART的安全性,虽然大部分ART助孕的婴儿是健康的,但最近的研究发现ART会增加妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、早产、前置胎盘、胎盘早剥、胎膜早破和低出生体重等围产期并发症。双胎妊娠也是常见的IVF/ICSI助孕并发症之一。近来多项针对IVF/ICSI助孕双胎妊娠围生期结局的研究发现,双胎妊娠发生VTS者的不良妊娠结局发生率高于初始单胎妊娠者。故本研究拟比较IVF/ICSI及冻融胚胎周期(Frozen embryo transfer,FET)助孕行双胚胎移植(Double-embryo transfer,DET)后,初始双胎妊娠出现VTS的周期与初始单胎妊娠周期的单胎活产结局,并进一步探讨导致单胎活产发生不良新生儿结局的影响因素,为IVF/ICSI及FET助孕的相关胚胎移植策略新理念提供证据支持。目的(一)分别探讨IVF/ICSI-ET助孕的患者,新鲜周期和冻融胚胎周期双胚胎移植,双胎妊娠(异卵双胎)发生自然减胎后的单胎活产结局。(二)分析导致上述单胎活产发生不良新生儿结局(包括早产(Preterm birth,PTB),小于胎龄儿(Small for gestational age,SGA),低出生体重(Low birthweight,LBW),出生缺陷(Birth defect),儿科住院率新生儿重症监护室(Neonatal intensive care unit,NICU)住院率)的相关影响因素。资料与方法1.分组1.1回顾性队列研究:纳入郑州大学第三附属医院生殖医学中心2008年1月-2018年10月,进行IVF/ICSI新鲜周期移植及FET周期移植的患者,每周期均移植两枚胚胎;双胎妊娠发生VTS并单胎活产者纳入研究组即VTS组(均为妊娠9-12周期间发生VTS),单胎妊娠并单胎活产为对照组即Non-VTS(Non-vanishing twin syndrome)组。其中,新鲜周期共2772个周期,VTS组1196个周期,Non-VTS组1576个周期;冻融周期共3448个周期,VTS组1275个周期,Non-VTS组2173个周期。1.2病例对照研究:纳入上述队列研究同期所有研究对象,分别将新鲜周期和冻胚周期的所有单胎活产结局按照是否发生不良新生儿结局作为复合终点再次分组,即发生不良新生儿结局者为A组(Adverse neonatal outcomes),反之为B组(Non-adverse neonatal outcomes),其中新鲜周期 A 组 985 例,B 组 1787 例;冻胚周期A组728例,B组2720例,并进一步分析发生不良新生儿结局的相关影响因素。2.观察指标2.1基线数据:年龄,BMI(Body mass index),不孕年限,不孕因素(输卵管因素,男性因素),周期序列,基础卵泡刺激素水平(Basal follicle stimulating hormone,bFSH),基础雌二醇水平(Basal estradiol,bE2),基础黄体生成素水平(Basal luteinizing hormone,bLH),泌乳素水平(Prolactin,PRL),抗苗勒管激素水平(Anti-mullerian hormone,AMH),基础窦卵泡数(Antral follicle count,AFC),获卵数,可利用胚胎数,优质胚胎数,移植胚胎类型(卵裂期胚胎,囊胚),移植日子宫内膜厚度,分娩方式。2.2新生儿结局:胎龄,早产率,出生体重,低出生体重率,小于胎龄儿率,出生缺陷发生率儿科住院率,NICU住院率,其中不良新生儿结局包括PTB,SGA,LBW,出生缺陷,儿科住院率,NICU住院率。3.统计学方法使用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。3.1回顾性队列研究:首先对数据进行正态性检验,符合正态分布数据采用两独立样本t检验,不符合正态分布数据采用秩和检验;二分类变量采用X2检验或Fisher精确检验;单因素和多因素Logistic回归分析,纳入校正变量包括年龄、不孕因素、不孕年限、周期序列、BMI、bE2、AFC、AMH、移植子宫内膜厚度、获卵数、优质胚胎数、可利用胚胎数、移植胚胎类型和是否发生VTS等因素。3.2病例对照研究:统计方法同上。不良新生儿结局的单因素和多因素分析,纳入变量包括:年龄、不孕因素、不孕年限、周期序列、BMI、bE2、AFC、AMH、移植子宫内膜厚度、获卵数、优质胚胎数、可利用胚胎数、移植胚胎类型和是否发生VTS等因素;单因素及多因素Logistic回归分析结果采用OR/adjusted OR(aOR)和95%CI表示;以p<0.05代表具有统计学差异。结果1.新鲜周期1.1回顾性队列研究1.1.1两组基线数据比较:VTS组的AMH值、优质胚胎数、移植卵裂期胚胎的比率高于Non-VTS组,且差异具有统计学意义;VTS组的年龄、移植日子宫内膜厚度和剖宫产率均小于Non-VTS组,差异具有统计学意义;余基线数据未及统计学差异(表格1.1.1)。1.1.2新生儿结局:VTS组的平均出生体重和平均胎龄均低于Non-VTS组,分别为(2962.4±563.1 vs.3104.9±498.5,p=0.000)和(262.8±8.4 vs.268.9±13.9,p=0.000)。与 Non-VTS 组相比,VTS 组发生 PTB(aOR=2.45,95%CI(1.98,3.03),ap=0.000),LBW(aOR=2.11,95%CI(1.67,2.65),ap=0.000)的风险均增加,且 VTS组的儿科住院率(aOR=2.55,95%CI(2.07,3.13),ap=0.000)和 NICU 入院率(aOR=1.98,95%CI(1.32,2.96),ap=0.001)均高于 Non-VTS 组,差异具有统计学意义;但两组新生儿发生SGA(aOR=1.09,95%CI(0.82,1.45),ap=0.960)和出生缺陷(aOR=0.94,95%CI(0.53,1.68),ap=0.640)的风险在统计学上无明显差异(表格1.1.2)。1.2 病例对照研究1.2.1 基线数据的比较:A组和B组的不孕因素、bE2值、AMH值、移植胚胎类型和是否发生VTS等基线数据有统计学差异(p<0.05);余基线数据组间无差异(p>0.05)(表格 1.2.1)。1.2.2单因素和多因素分析:对两组单胎活产发生不良新生儿结局的相关因素进行单因素和多因素分析,单因素分析提示年龄、不孕因素、bE2值、AMH、移植胚胎类型和发生VTS是新生儿结局的影响因素;多因素分析显示BMI和VTS是发生单胎活产发生不良新生儿结局的影响因素;BMI≥25Kg/m2(aOR=1.90,95%CI(1.53,2.06),ap=0.044)会增加单胎活产中发生不良新生儿结局的风险;发生VTS(aOR=2.73,95%CI(2.31,3.23),ap=0.000,)会增加单胎活产中发生不良新生儿结局的风险(表格1.2.2)。2.冻胚周期2.1 回顾性队列研究2.1.1 基线数据的比较:在FET周期中,VTS组的女性年龄、BMI和移植的移植卵裂期胚胎数的比率均高于较高Non-VTS组,差异具有统计学意义。VTS组不孕年限和剖宫产率低于Non-VTS组,差异具有统计学意义。余基线数据未及统计学差异(表格2.1.1)。2.1.2 新生儿结局的比较:VTS组的胎龄和平均出生体重分别低于Non-VTS组(263.0±15.7和 273.0±10.5,p=0.000)和(3099±662.1 vs.3352±671.5,p=0.000)。与 Non-VTS 组相比,VTS 组发生 PTB(aOR=2.45,95%CI(2.23,3.43),ap=0.000)和 LBW(aOR=2.67,95%CI(2.13,3.34),ap=0.000)的风险增加,且儿科住院率(aOR=2.62,95%CI(2.14,3.21),ap=0.000)和 NICU 住院率(aOR=2.22,95%CI(1.43,3.46),ap=0.001)更高;与 Non-VTS 组相比,VTS 组发生 SGA 的风险(aOR=0.98,95%CI(0.71,1.36),ap=0.730)和发生出生缺陷的风险(aOR=0.99,95%CI(0.60,1.63),ap=0.940)无增加,差异无统计学意义(表格2.1.2)。2.2病例对照研究2.2.1基线数据的比较:A组和B组的周期序列、不孕因素、BMI、AMH、移植日子宫内膜厚度、发生VTS的比例比较均有显著性差异(p<0.05);其余指标比较两组间无显著性差异(p>0.05)(详见表格2.2.1)。2.2.2 单因素和多因素分析:对两组单胎活产发生不良新生儿结局的相关因素进行单因素和多因素分析,单因素分析显示移植日子宫内膜厚度,移植胚胎形态和VTS是新生儿结局的影响因素。多因素分析显示移植日子宫内膜厚度<10 mm会增加单胎活产发生不良新生儿结局的风险(aOR=1.70,95%CI(1.56,1.88),ap=0.002);发生VTS 会提高单胎活产发生不良新生儿结局的风险(aOR=3.24,95%CI(2.70,3.88),ap=0.000)(详见表格 2.2.2)。结论1.IVF/ICSI新鲜及FET周期进行双胚胎移植后,双胎妊娠发生自然减胎的单胎活产结局较差。2.IVF/ICSI助孕新鲜胚胎移植周期,BMI≥25Kg/m2和发生VTS是导致单胎活产中发生不良新生儿结局的危险因素。3.FET周期,移植日子宫内膜厚度<10mm和发生VTS是导致单胎活产中发生不良新生儿结局的危险因素。