【摘 要】
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研究背景卵巢癌（Ovarian cancer）是常见的妇科肿瘤。卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一[1]。由于卵巢位于盆腔深部,早起病变不易发现,晚期病例缺乏有效治疗手段。因此卵巢恶性肿瘤致死率居妇科恶性肿瘤首位,已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。卵泡刺激素（FSH）是一种由垂体前叶嗜碱性粒细胞分泌的糖蛋白类激素。卵泡刺激素受体（FSHR）表达于多种细胞。近年来,越来越多的研究表
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研究背景卵巢癌（Ovarian cancer）是常见的妇科肿瘤。卵巢恶性肿瘤是女性生殖器常见的三大恶性肿瘤之一[1]。由于卵巢位于盆腔深部,早起病变不易发现,晚期病例缺乏有效治疗手段。因此卵巢恶性肿瘤致死率居妇科恶性肿瘤首位,已成为严重威胁妇女生命和健康的主要肿瘤。卵泡刺激素（FSH）是一种由垂体前叶嗜碱性粒细胞分泌的糖蛋白类激素。卵泡刺激素受体（FSHR）表达于多种细胞。近年来,越来越多的研究表明FSH除经典的生殖调节作用外,还具有更多重要性的性腺外的作用,并参与多种疾病的发生发展。大量研究已证实FSHR表达于卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤的上皮细胞和周围血管内皮细胞,可能介导肿瘤增殖,迁移和侵袭。但关于FSHR参与肿瘤的发生机制及作为新治疗靶点仍待进一步研究。硫化氢（H2S）是继一氧化氮（NO）和一氧化碳（CO）出现后被发现的第三种气体信号分子。H2S由胱硫醚-β-合成酶（CBS）、胱硫醚-γ-裂解酶（CSE）和3-硫基丙酮酸硫基转移酶（3-MST）合成[2]。CBS在原发性浆液性卵巢癌中很常见。CBS在调节卵巢癌细胞的氧化还原平衡和代谢中起重要作用,从而促进肿瘤的生长和转移。目前尚不清楚FSH能否调节CBS蛋白的活性从而调节H2S的释放。FSH调节CBS活性的分子机制还未阐明。而CBS在FSH影响卵巢癌细胞迁移的过程是如何发挥何种作用也还未明确。基于此,我们主要研究FSH在卵巢癌细胞中调控CBS的分子机制,及其对卵巢癌细胞转移的影响。研究目的探讨卵泡雌激素（FSH）调控CBS的分子机制,明确FSH通过CBS/H2S对卵巢癌细胞转移的影响。方法及结果从公司购买SK-OV-3卵巢癌细胞系传代培养后,用FSH进行时效与量效处理后,自由基电极检测H2S水平,结果表明FSH会时间和浓度依赖性上调H2S水平。免疫印迹法检测对SK-OV-3卵巢癌细胞CBS、CSE及MST蛋白水平的影响,结果显示FSH可时间和浓度依赖性上调SKOV-3卵巢癌细胞CBS的蛋白水平,对其CSE及MST蛋白表达无明显影响。实时荧光定量PCR检测对SK-OV-3卵巢癌细胞CBS mRNA表达的影响,结果显示FSH可时间和浓度依赖性上调SK-OV-3卵巢癌细胞CBS mRNA表达。分别加入硫化氢供体试剂硫氢化钠（NaSH）、CBS抑制剂O-（羧甲基）羟胺半盐酸盐（AOAA）预处理细胞后加FSH24h后进行免疫印迹、迁移及侵袭实验,结果表明与CON组相比,NaSH组和AOAA组下调SKOV-3卵巢癌细胞CBS蛋白表达,抑制SKOV-3卵巢癌细胞的迁移和侵袭。转染CBS siRNA24h后,加FSH处理24h后进行迁移及侵袭实验,结果表明转染了 CBS siRNA后,FSH的作用被显著抑制,显著抑制了 SK-OV-3卵巢癌细胞的迁移和侵袭。分别使用SP1抑制剂MTA、CREB抑制剂666-15及NF-κB抑制剂SC75741预处理SK-OV-3卵巢癌细胞1h后,加FSH处理24h后免疫印迹法检测SK-OV-3卵巢癌细胞CBS的蛋白表达。结果显示MTA、666-15处理后,与FSH组相比,CBS的蛋白表达降低,而SC75742预处理细胞后,与FSH组相比,CBS蛋白水平反而上调更明显。进一步行细胞迁移实验,结果显示:MTA组,FSH的作用被抑制,并抑制了 SK-OV-3卵巢癌细胞的迁移。转染CREB siRNA24h后加FSH24h,进行迁移实验,结果表明转染了 CREB siRNA后,FSH的作用被明显抑制,同时抑制了 SK-OV-3卵巢癌细胞的迁移。结论1.FSH上调CBS蛋白水平及CBS mRNA表达,H2S释放增加,进而促进SK-OV-3卵巢癌细胞的转移。2.FSH可能通过SP1和CREB通路调节SK-OV-3卵巢癌细胞CBS蛋白的表达。
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