抗艾药物尼非韦罗微乳的制备与评价

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尼非韦罗(Nifeviroc)是具有中国自主知识产权的抗艾滋病药物,药效研究显示其体外抗HIV活性强,对阴道黏膜没有刺激性,具有广阔的应用前景,但其存在水溶性差的特点,需要制备合适的药物载体来保证其发挥作用。本文旨在通过制备尼非韦罗微乳来解决其水不溶性,为其在杀微生物剂中的应用提供基础。  综合不同温度条件下辅料对尼非韦罗溶解性能、混合物冷却至室温的状态、辅料的应用范围及安全性选择蓖麻油(Caster oil)作为微乳的油相。在75℃条件下绘制蓖麻油/聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)/聚乙二醇400(PEG-400)/水拟三元相图,考察温度和药物对拟三元相图的澄清区的影响,基于电导率的测定区分拟三元相图的油包水(W/O)、双连续相(B.C)及O/W油区。通过Km(乳化剂:助乳化剂)值及PEG-400影响实验验证相图结果,结合辅料对尼非韦罗的溶解性能,确定微乳中各组分的比例为Caster oil:Cremophor EL:PEG-400=1:3:1.5,制备温度为75℃。  0.1%尼非韦罗微乳澄清透明带蓝色乳光,平均粒径为32-38nm,pH为6-7,粘度为1.15mPa·s,电导率为56.8μs/cm,微乳中尼非韦罗的浓度为1.00 mg/mL。微乳具备良好的离心及稀释稳定性,微乳及稀释液(稀释20、50、100倍)在10000 rpm条件下离心30、60、120 min,平均粒径及PDI值基本一致。通过外观、平均粒径、PDI值及含量的保留率考察微乳的贮存条件,结果表明微乳需要避光贮存,在室温不避光条件下贮存1年后微乳中尼非韦罗含量的保留率为80.99%。微乳与凝胶剂型载体K-Blota1:14配比后能形成温敏微乳凝胶,37℃的粘度为200 mPa·s。在水相中加入16%的泊洛沙姆407也能形成温敏微乳凝胶,在37℃的粘度为2800 mPa·s。超滤离心法得出微乳的包封率为100%。体外释药结果表明在相同的释放条件下微乳中的尼非韦罗比甲醇溶液中的释放地慢。  通过同比例增加微乳中Caster oil、Cremophor EL及PEG-400的量可以得到0.2%、0.3%尼非韦罗微乳,外观依然保持澄清透明,平均粒径分别为45-55 nm和65-75 nm,pH都维持在6-7,粘度分别为1.62 mPa·s和2.20 mPa·s,电导率分别为94.7μs/cm和126.4μs/cm,微乳中尼非韦罗的浓度分别为2.00 mg/mL和3.02 mg/mL。0.2%、0.3%微乳具备良好的离心及稀释稳定性,在室温不避光条件下贮存3个月后微乳中尼非韦罗含量的保留率分别为87.66%和91.62%。
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