研究背景心血管疾病是全球范围内首位致死性疾病,随着我国社会经济的迅速发展,居民生活方式的改变以及人口老龄化进程的加速,中国人群中心血管疾病的发病率和死亡率持续上升,口前心血管疾病导致的死亡率占城乡居民总死亡原因的首位(农村38.7%,城市41.1%),心血管疾病导致的经济和社会负担已成为重大的公共卫生问题。有研究证明肺功能减退导致心血管疾病风险显著提高,其作用机制尚未有定论,部分研究认为肺功能减退和心血管疾病相关的病理生理基础和作用机制可能是因为肺功能减退导致的慢性系统性炎症反应,此炎症反应可引起血管内皮功能障碍和以血管内膜通透性升高和血管内膜斑块形成为特征的血管改变,这一病理进程可能就是两者相关性的机制。颈动脉硬化是心脑血管疾病的主要发病机制,而颈总动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块是颈动脉硬化公认的替代性指标且与心脑血管疾病呈正性相关,能够预测心脑血管疾病的发生。对于颈总动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块与肺功能的相关性研究不多,而且结果并不完全一致。中国是世界上最大的香烟出产国和消费国,已有大量研究证明吸烟这一不良生活方式既可以引起慢性阻塞性肺疾病又能导致动脉硬化,但颈动脉硬化和肺功能减退之间的关系是否会因吸烟状态不同而有改变仍存在争议。有些研究显示颈动脉硬化和肺功能减退两者间的关系因吸烟与否而变化,比如美国国家心脏、肺和血液研究院(NHLBI)资助的美国社区人群动脉硬化研究(ARIC)的结果显示,在吸烟人群中颈动脉硬化和肺功能减退两者密切相关,但在从不吸烟人群中两者并不相关。而法国的动脉硬化研究(the Etude sur le Vieillissement Arteriel study)和美国同样由国家心脏、肺和血液研究院(NHLBI)资助但由约翰霍普金斯医学院主持的多种族人群动脉硬化研究(MESA)却显示,不管是在吸烟人群还是在非吸烟人群中,动脉硬化和肺功能减退两者均显著相关。因此究竟动脉硬化和肺功能减退两者之间是否存在相关性且此关系是否会因吸烟状态的不同而改变仍未有明确定论。中国人群中关于动脉硬化和肺功能减退的研究非常少,我们仅发现一篇上海的研究,该研究发现肺功能减退与颈总动脉内膜中层增厚显著相关,在吸烟人群中第一秒用力呼吸量(FEV1)减退与颈总动脉内膜中层增厚显著相关,但用力肺活量(FVC)与其相关性却不显著,不过该研究未对肺功能减退与颈动脉斑块的相关性进行研究分析。研究目的通过对中国南方老年人群进行颈动脉B超检查、肺功能检查和流行病学特征调查及分析,探讨中国南方老年人群中亚临床颈动脉硬化与肺功能减退的相关性,同时探讨不同性别和不同吸烟状态人群中两者的相关性,为早期识别高危人群,有效预防心血管疾病提供依据。对象和方法1.第一部分研究对象均来自广州生物库队列研究,这是一个包括中国广州市第十二人民医院、香港大学和英国伯明翰大学三方参与的合作项目,本项目计划研究环境、职业、生活方式和基因因素对常见慢性疾病的影响。由与广州市政府密切合作的社区社会和福利性组织广州市尊老康乐协会提供受检者,该协会分会遍布广州各区域,接纳所有愿意参加的人,在广州市内拥有一个分布广泛的网络系统,有107000会员,其中95%是广州市永久居民,大概占同年龄阶层广州居民的7%。从2003至2007年,我们在南中国城市广州收集了大概30000名50岁或以上的受检者,本研究使用的是广州生物库队列研究心血管亚队列的受检者1625人,由通过统一培训的访谈者使用标准结构的电脑为基础的调查问卷调查受检者的职业暴露、疾病家族史、个人既往病史、认知状态和生活习惯(吸烟、饮酒和体力活动度)方面的信息。体力活动度是应用WHO制定的国际体力活动问卷(IPAQ),根据其活动强度和代谢当量(MET)分为活跃、充分(中等)和不足三级。吸烟的定义是至少每天吸一支烟或者每周吸7支烟并持续至少半年,现在吸烟的定义是询问受检者“您现在是否吸烟?”时答案是“是”,曾经吸烟的定义是“曾经吸烟但现在不再吸烟”,吸烟时限(以包年为单位)的相关信息也同时被收集。职业粉尘暴露是通过询问受检者“您从事的这份工作有粉尘接触吗?”并询问接触的粉尘类别来判断。自评身体健康程度是通过询问受检者“总的来说,您认为您自己的身体健康状况是很好,好,差,很差”,好及很好定义为好,差及很差定义为差。体格检查包括血压、身高、坐高、体重、腰围和臀围测定。使用Omron 705CP自动血压计测量静坐位血压3次,其中取后两次的血压得出的均值作为血压值。空腹禁食大于8小时后抽取血液检验血糖、高敏C反应蛋白和血脂(甘油三脂、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇)在临床检验室运用标准程序进行测量得出结果。高血压的诊断标准是收缩压≥140mmHg,舒张压≥90mmHg,或自报使用降压药。糖尿病的诊断标准是空腹血糖>7.0 mmol/L或者两小时口服糖耐量试验(OGTT)>11.1 mmol/L或者之前被诊断为糖尿病或口服降糖药。使用意大利罗马生产的Cosmed涡轮流量肺功能仪对受检者的肺功能进行检查,受检者取站姿,检查者按照标准化程序进行肺功能检查,每位受检者都进行了至少三次的检查,其中最好的结果作为该受检者的第一秒用力呼气量(FEV1)和用力肺活量(FVC)。根据Ip对中国香港人的肺功能预测公式进行计算得出FEV1和FVC的预测值。根据慢阻肺的全球倡议(GOLD)指南中的建议确定慢阻肺的诊断标准,即在未使用气管扩张剂之前,不管其有无呼吸道症状表现,FEV1/FVC<0.70均诊断为慢阻肺。对FEV1%预测值百分比、FVC%预测值百分比和FEV1FVC比值排序后进行三分位分组,其中FEV1%预测值百分比的三分位分界点分别是第一分位<91.17%；第二分位91.17%-104.40%以及第三分位>104.40%。FVC%预测值百分比的三分位分界点分别是第一分位<90.52%；第二分位90.52%-102.76%；以及第三分位>102.76%。而FEV1FVC比值的三分位分界点分别是第一分位<76.96%；第二分位76.96%-81.81%；以及第三分位>81.81%。使用B-型彩超检查颈总动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块是判断是否存在颈动脉硬化及其严重程度的一项非侵入性的定量检测方法,由一名专科医师使用高分辨率的ALT HDI 3000增强型(7.5 MHz中频)对1996名受检者进行颈动脉B-型彩超检查,使用预先统一的标准化程序(在左右颈总动脉交叉处近心端10 mm)对所选择的受检者进行检查操作统一测量相关数据,图像聚焦在后壁进行三个角度扫描,记录内膜腔与中膜间最佳距离,使用自动影像分析软件离线测量颈动脉内膜中层厚度(CCA-IMT),所有数据由一名预先不清楚受检者信息的医师分析诊断。当发现IMT增厚或颈动脉斑块时,至少两名医师,其中包括一名高级医师,进行讨论后做出诊断。测得左右颈总动脉内膜中层厚度最厚值后取其均值进行分析,CCA-IMT增厚的定义是左、右或双侧颈总动脉内膜中层厚度≥1.0mm。颈动脉斑块的诊断标准是颈动脉内膜向颈动脉腔内突出≥1.2mm,在受检者左或右侧颈总动脉、颈内动脉或颈动脉分叉处的动脉内膜有一处或多处斑块均称为斑块形成。颈动脉斑块严重程度按斑块数量分为0个、1个和2个及以上。本研究实施前报广州市医学伦理学会审查,每名受检者均在检查前签署了知情同意书。所有数据仔细核对后将原始数据整理录入计算机,用SPSS19.0软件进行统计分析。连续性变量使用两独立样本t检验分析差异显著性,分类变量使用卡方检验,等级变量使用秩和检验进行分析,使用多元logistic回归模型分析不校正混杂因素和校正混杂因素后颈动脉硬化指标(颈总动脉内膜中层厚度和颈动脉斑块)与肺功能指标(慢阻肺、FEV1%预测值百分比、FVC%预测值百分比和FEV1FVC比值)的关系,模型1校正了年龄(年),性别,教育程度(小学以下,中学和大学以上),职业(体力劳动者,非体力劳动者和其他),吸烟(从不吸烟,既往吸烟,现在吸烟0-29包年和现在吸烟>30包年),饮酒(从不饮酒,既往饮酒和现在饮酒),职业粉尘暴露,自觉健康状况和体力活动度(体力活动活跃,体力活动充分和体力活动不足)。模型2在模型1基础上增加了对体重指数,高敏C反应蛋白,低密度脂蛋白胆固醇,甘油三脂,收缩压和糖尿病的校正。分别对性别和吸烟与肺功能的交互作用进行检验的同时,也按照不同性别和吸烟状态分组后再分析各组内肺功能和动脉硬化的关系。所有分析均以双尾p<0.05表示差异有统计学意义。结果1.受检者流行病学特征的调查分析广州生物库队列研究心血管亚队列的1996名受检者中具有有效数据的1625(81%)名受检者被纳入本次分析,其流行病学特征的调查分析显示：本研究人群平均年龄为59.3岁,标准差为6.8,其中女性占49.5%,肺功能检查显示9.7%的受检者有慢阻肺。与没有慢阻肺的人群比较,有慢阻肺的人群年龄更大,社会经济地位更低(教育程度更低,体力劳动者占比例更大),男性和吸烟者更多,患高血压者所占比例更大,更倾向于自评不太健康。他们的高敏C反应蛋白浓度和收缩压更高,颈总动脉内膜中层更厚,其颈动脉斑块和颈总动脉内膜中层增厚的发病率也更高,但是他们的体重指数更低,血脂也更低(除了高密度脂蛋白胆固醇浓度外,所有差异的显著性检验p值均小于0.05),而体力活动度,饮酒,职业粉尘暴露,腰围,糖尿病,舒张压、高密度脂蛋白胆固醇浓度和空腹血糖的差异无统计学意义。而对肺功能指标(FEV1%预计值百分比、FVC%预计值百分比和FEV1FVC比值)三分位分组后再进行比较,FEV1%预测值第一分位人群中男性、高血压、糖尿病和吸烟人群所占比例更大,年龄更大,他们有较长的腰围和较高的体重指数、高敏C反应蛋白浓度、甘油三脂浓度、收缩压、舒张压,颈总动脉内膜中层更厚且发生颈总动脉内膜中层增厚和颈动脉斑块的比例更大,但高密度脂蛋白胆固醇浓度更低,不过三分位之间职业、教育程度、饮酒、职业粉尘暴露、自评健康状态、体力活动度、空腹血糖、低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇的差异无统计学意义。FVC%预计值百分比和FEV1FVC比值三分位后的比较发现倾向与FEV1%预计值百分比基本相似。2.性别和吸烟状况与肺功能的交互作用我们发现没有证据提示肺功能与颈动脉硬化的关系因性别和吸烟状况的不同而有所区别(性别的交互作用的p值波动在0.17-0.57之间,吸烟状况的交互作用的p值波动在0.23-0.83),因此我们所有的相关分析都将男女混合在一起进行分析,同时校正的混杂因素中均包括性别和吸烟状况。另外我们也进一步分开不同性别和不同吸烟状态人群后再进行分析以了解其不同人群中肺功能与颈动脉硬化的关系。3.慢阻肺与颈动脉硬化的相关性分析校正混杂因素前,与没有存在慢阻肺的人群比较,有慢阻肺的人群发生颈总动脉内膜中层增厚的几率更大,经过校正包括年龄,性别,体重指数,教育程度,职业,粉尘暴露史,自评身体状况,体力活动度,吸烟饮酒习惯,高敏C反应蛋白,低密度脂蛋白胆固醇,甘油三脂,收缩压和糖尿病等在内的混杂因素后,这一倾向变得比较略微不具显著性意义(校正后优势比(OR)1.45,95%可信区间(CI)0.91-2.29；P=0.12)。不过以上混杂因素的校正使慢阻肺与颈动脉斑块发病率的相关性变得不再具显著性意义(校正后优势比(OR)1.06,95%可信区间(CI)0.71-1.59)。不同性别人群的分析结果显示与总人群相似。4.肺功能三分位与颈动脉硬化的相关性分析与FEV1%预计值百分比三分位分组中的最高分位组比较,最低分位组的人群发生颈总动脉内膜中层增厚(校正后OR 2.18,95% CI 1.42-3.34)和颈动脉斑块(校正后OR 1.50,95% CI 1.08-2.09)的风险显著升高。而与FVC%预计值百分比三分位分组中的最高分位组比较,最低分位组的人群发生颈总动脉内膜中层增厚的风险显著升高(校正后OR 2.29,95% CI 1.46-3.58),而其发生颈动脉斑块的风险在校正混杂因素后变得略微不具显著性意义(校正后OR 1.29,95% CI0.93-1.80；P=0.12)。与FEV1FVC三分位分组中的最高分位组比较,最低分位组的人群发生颈总动脉内膜中层增厚的风险显著升高(校正后OR2.04,95% CI 1.31-3.17),而其发生颈动脉斑块的风险在校正混杂因素后变得略微不具显著性意义(校正后OR 1.29,95% CI0.93-1.79；P=0.13)。删除有COPD的158名受检者后,分析1467名无COPD人群的肺功能三分位与颈动脉硬化的相关性,结果与总人群的相似。总的来说,肺功能减退与颈动脉硬化之问存在剂量-效应关系(趋势P值波动在<0.001到0.047)。5.不同性别和吸烟状况组内肺功能三分位与颈动脉硬化的相关性分析不同性别和吸烟状况的分层分析结果显示出相似结果：无论是在吸烟和非吸烟人群中,或者是在男性和女性中,与FEV1%预测值百分比三分位分组中的最高分位组比较,最低分位组的人群发生颈总动脉内膜中层增厚的风险均显著升高：吸烟人群中校正后OR为3.00(95% CI 1.58-5.71),不吸烟人群中校正后OR为1.47(95% CI0.83-2.59；P=0.18),男性中校正后OR为2.16(95% CI1.32-3.55),女性中校正后OR为3.34(95% CI 1.19-9.39)。同样无论是在吸烟和非吸烟人群中,与FVC%预测值百分比三分位分组中的最高分位组比较,最低分位组的人群发生颈总动脉内膜中层增厚的风险均显著升高：吸烟人群中校正后OR为1.77(95%CI0.95-3.29,P=0.07),不吸烟人群中校正后OR为1.98(95% CI1.07-3.65),但是女性中该风险(校正后OR 3.41,95% CI 1.22-9.55)似乎比男性(校正后OR1.52,95% CI0.93-2.49,P=0.10)要高。而人群按FEV1FVC比值三分位分组后,无论是在吸烟和非吸烟人群中,最低分位组比最高分位组发生颈总动脉内膜中层增厚的风险均显著升高：吸烟人群校正后OR为3.26(95% CI1.66-6.39),不吸烟人群校正后OR为1.49(95% CI0.81-2.74,P=0.20),男性校正后OR为2.19(95% CI 1.31-3.66),女性校正后OR为1.65(95% CI0.71-3.83,P=0.24)。结论1.慢阻肺和颈动脉硬化存在相关性,经过对包括吸烟在内的多种潜在混杂因素的校正后,慢阻肺与颈总动脉内膜中层增厚的相关性变得比较不显著,而慢阻肺与和颈动脉斑块的相关性变得不显著。2.慢阻肺与颈动脉硬化的关系不因性别不同而改变。3.经过对包括吸烟在内的多种潜在混杂因素的校正后,社区总人群中肺功能减退与颈动脉硬化风险增高密切相关且呈剂量效应关系。4.剔除了气流受限受检者后的社区人群中肺功能减退与颈动脉硬化风险增高同样密切相关且呈剂量效应关系。5没有发现证据提示肺功能三分位与颈动脉硬化的关系因性别吸烟状况的不同而有所区别。6.不同性别和吸烟状况的分层分析结果显示出相似结果：校正混杂因素前后肺功能减退与颈总动脉内膜中层增厚的风险显著升高,而肺功能减退与颈动脉斑块的相关性在校正混杂因素后减低并不具统计学意义。本研究通过对肺功能减退和颈动脉硬化的调查分析发现,经过对包括吸烟在内的多种潜在混杂因素的校正后,肺功能减退与颈动脉硬化风险增高仍密切相关。肺功能减退与颈动脉硬化的相关性不因性别和吸烟状态的不同而改变。由于我们的研究性质是横截面研究,且样本量相对较少,需要更多更进一步的大样本量研究对我们的研究结果进行进一步论证,如果我们的研究结果被进一步证明,那么有必要对肺功能减退人群进行亚临床期的动脉硬化情况的筛查以早期识别动脉硬化高危人群,同时采取相应措施来预防其进一步恶化和预防相关并发症,从而降低心血管疾病的发病率,减轻其造成的社会和经济负担。