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γ-氨基丁酸(γ-gammaaminobutyricacid，GABA)是最为重要的神经递质，主要在脊椎动物中枢神经系统中发挥抑制性作用，调节许多重要的生理进程。代谢型γ-氨基丁酸受体GABA_B受体与代谢型谷氨酸受体、钙敏感受体、信息素受体和味觉受体等同属于G蛋白偶联受体家族C，介导缓慢的、长时间的突触抑制效应。GABA_B受体是最具有药理学意义的药物靶点之一，具有精细和复杂的调控机制，过度抑制和激活都会导致各种疾病的发生。GABA_B受体传统的靶点药物开发集中于激动剂和拮抗剂，然而这类药物在临床应用上受到许多的限制，如机体药物代谢困难、较强的副作用、耐药性差等等。变构调节剂结合于天然配体结合位点之外，能够调节异源二聚体亚基或结构域间的相互作用，并具有较高的特异性和药物安全性，同时还能够保持GABA_B受体信号在时间和空间上的可控性。因此变构调节剂为GABA_B受体靶点药物开发提供了新思路。本文主要针对GABA_B受体变构调节剂小分子化合物的高通量筛选和作用分子机制的研究。目前针对GABA_B受体的变构调节剂的研究尚仅仅集中于CGP7930(2001)、GS39783(2003)、BHF177(2008)、CMPPE(2011)四种正向变构调节剂，而且负向变构调节剂还未见报道。通过与上海国家新药筛选中心(NCDS)的合作，由新药筛选中心运用组合化学的方法以CGP7930为母核改造并合成了多种小分子化合物。我们通过放射性IP3功能检测技术对小分子化合物进行药物筛选，并构建CGP7930构效关系图谱。我们使用工具细胞人胚肾细胞HEK293，进行电穿孔转染GB1、GB2及Gqi9质粒，孵育[3H]myo-inositol后，50μM药物与不同浓度GABA同时刺激细胞，用50μMCGP7930与不同浓度GABA同时刺激细胞作为正对照，不同浓度的GABA单独刺激作为负对照，然后进行放射性IP3功能检测。从合成的小分子化合物库中挑选15种在结构上具有代表性和规律性的小分子化合物，15种小分子化合物分别在R1、R2、R3、R4、R5共5个基团位置进行改造。根据改造后的小分子化合物放射性IP3功能检测的结果，分别总结出了R1-R5不同基团位置的作用，并成功构建出了CGP7930构效关系图谱。并推测R1基团位置的羟基和R2基团位置的两个叔丁基支链是CGP7930识别GB2亚基位点所必需的；在CGP7930三维结构中，R5基团位置碳原子所连接的基团对CGP7930的变构调节活性有关键的影响，改变该位置结构可能会使CGP7930的特性发生改变，从而筛选获得更加高效和不同特性的药物。总之，我们对GABA_B受体变构调节剂CGP7930构效关系图谱的建立，对我们下一步的改造优化提供了依据，同时对GABA_B受体新药研发奠定了基础。